단식 모방 식단, 알츠하이머 병리 억제 및 기억력 향상 연구

Fasting-mimicking diet cycles reduce neuroinflammation to attenuate cognitive decline in Alzheimer’s models (2022)

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111417

 

단식 모방 식단(FMD)은 칼로리를 극도로 제한하는 전통적 단식과 유사한 생리적 효과를 유발하면서도, 영양 결핍을 방지하는 새로운 형태의 식이요법이다. FMD는 저칼로리, 저단백질, 고불포화지방 식단으로 설계되어 있으며, 체내 스트레스 저항성을 증가시키고, 장수와 관련된 생체 지표를 개선하는 것으로 알려져 있다. 해당 논문은 FMD가 알츠하이머 병(AD) 모사 쥐 모델에서 뇌의 염증과 산화 스트레스를 감소시키고, 아밀로이드 베타(Aβ) 및 타우(tau) 단백질 축적을 억제하며, 인지 기능을 개선하는 데 효과적임을 입증했다.

 

연구 방법

1. 동물 모델

   • FAD 모델: 인간 APOE4 유전자를 발현하는 쥐로, 알츠하이머 병의 병리적 특성을 재현
   • 3xTg 모델: 알츠하이머 병의 두 가지 주요 병리(Aβ와 타우 단백질 축적)를 모두 나타냄

2. 식단 설계

   • 5일 동안 단식 모방 식단(FMD)을 제공하고, 이후 일반 식단으로 10일간 급여
   • 약 4개월간 주기적으로 시행하여 장기적 영향을 분석

3. 측정 지표

   • 행동 실험: Barnes 미로, SAB, NOR(Novel Object Recognition) 테스트를 통해 학습 및 기억 능력 평가
   • 생화학적 분석: 뇌 조직에서 Aβ 및 타우 단백질 부하(load)와 염증성 유전자 발현 변화 측정
   • 조직학적 분석: 신경 발생 및 미세아교세포 활성화 상태를 확인

 

연구 결과

1. FMD가 인지 기능에 미치는 영향

   • 시공간 기억 개선: Barnes 미로에서 FMD 처리군은 대조군보다 탈출 시간을 단축하며, 더 높은 성공률을 보임
   • 작업 기억 향상: SAB 테스트 결과, FMD 처리군의 작업 기억 점수가 대조군보다 유의미하게 높음
   • 불안 감소: EPM(Elevated Plus Maze) 테스트에서 FMD 처리군은 불안 수준이 낮아졌으며, 탐색 행동이 증가

2. 신경 염증 억제

   • 미세아교세포 활성 감소: FMD는 활성화된 미세아교세포 수를 줄이고, 비활성 상태의 세포 비율을 높임
   • 염증성 사이토카인 감소: TNF-α와 같은 염증 매개체가 감소하였고, 항염증성 사이토카인인 IL-2 수준이 증가

3. 아밀로이드 베타 및 타우 축적 감소

   • FMD는 뇌의 아밀로이드 베타 축적(Aβ38, Aβ40, Aβ42)을 감소시키고, 타우 단백질의 비정상적 과인산화를 억제

4. 신경 발생 촉진

   • 신경 줄기세포 마커(Sox2, Ki67) 발현 증가 및 신경 줄기세포 분화를 통해 성체 신경 발생이 유의미하게 증가

5. 유전자 발현 변화

   • FMD는 신경 염증 및 산화 스트레스 관련 유전자 발현을 억제하고, 항염증성 유전자를 활성화

 

 

단식 모방 식단(FMD)의 단기적 효과에 대한 이해

1. 인지 기능 개선 (B-J)

• NOR 테스트 (B)

  • 쥐가 새로운 물체를 기억하는 능력을 평가

  • FMD를 받은 3xTg 수컷 쥐는 대조군보다 더 높은 Recognition Index(RI)를 기록, 이는 기억력 개선을 나타냄

  • 암컷 그룹에서는 유의미한 차이가 관찰되지 않음

• Aβ 및 타우 병리 억제 (C-F, H-J)

  • 아밀로이드 베타 축적 감소 (D, E, H, I)

    • FMD를 받은 쥐에서 뇌의 아밀로이드 베타 부하(Aβ load)가 감소

    • 특히, 수컷 쥐는 **subiculum(해마 하부 구조)**에서 유의미한 감소가 관찰됨

  • 타우 단백질 과인산화 억제 (F, J)

    • FMD 처리군에서 CA1 및 subiculum 영역의 비정상적 타우 단백질 축적이 크게 감소

2. 미세아교세포 활성 조절 (K-P)

• 미세아교세포 수와 활성 상태 변화 (Panels K, L)

  • 미세아교세포(Iba1+로 염색된 세포)의 밀도가 대조군에 비해 FMD 처리군에서 감소

  • FMD는 미세아교세포 활성화 단계를 낮춰 염증을 줄이는 데 기여

• 미세아교세포 형태 변화 (M, N)

  • 활성화된 미세아교세포는 더 큰 세포체와 단순한 모양(amoeboid 형태)을 가짐

  • FMD 처리군에서 미세아교세포는 더 작고 덜 활성화된 형태를 보이며, 염증 반응 감소를 시사

• 세포체 크기 및 원형도 변화 (O, P)

  • 세포체 크기 (O): FMD를 받은 쥐에서 미세아교세포의 세포체 크기가 감소, 이는 염증성 활동 감소를 반영

  • 세포체 원형도 (P): FMD 처리군의 미세아교세포는 더 둥글고 덜 활성화된 상태를 나타냄

3. 유전자 발현 변화 (Q, R)

• 염증 및 신경 보호 관련 유전자 변화

  • FMD는 염증 관련 유전자(Nr4a1, Egr1 등)의 발현을 감소시키고, 항염증성 유전자(Cd33, Mertk 등)를 증가시킴

  • 수컷 그룹에서 더 강력한 유전자 발현 변화가 관찰됨

• 특정 유전자

  • 염증 억제: Cd33, Tia1과 같은 항염증성 유전자가 FMD 처리 후 증가

  • 타우 단백질 감소: 타우 단백질 인산화에 관여하는 유전자(Junb 등)의 발현이 감소

4. 핵심 메시지

• 인지 기능 개선: FMD는 단기적으로 기억력과 학습 능력을 향상
• 병리학적 억제: FMD는 아밀로이드 베타와 타우 축적을 줄임
• 미세아교세포 조절: 염증 반응을 줄이는 방향으로 미세아교세포의 활성화를 조절
• 유전자 수준에서의 효과: 염증성 유전자를 억제하고, 신경 보호를 촉진하는 유전자를 활성화

 

연구 결론
단식 모방 식단은 알츠하이머 병의 병리 진행을 늦추고, 인지 기능을 개선하며, 신경 염증과 산화 스트레스를 줄이는 데 효과적인 식이 전략으로 나타났다. 이 연구는 FMD가 알츠하이머 병 치료를 위한 안전하고 실현 가능한 대안으로 활용될 수 있음을 시사하며, 추가적인 임상 연구를 통해 장기적 효과와 적용 가능성을 검증할 필요가 있다.