Fasting-mimicking diet alleviates inflammatory pain by inhibiting neutrophil extracellular traps formation and neuroinflammation in the spinal cord (2023)
https://doi.org/10.1186/s12964-023-01258-2
해당 논문은 단식 모방 식단(FMD)이 염증성 통증을 완화하는 데 어떻게 기여하는지를 다룬 연구이다. 특히, 호중구 세포외 덫(Neutrophil Extracellular Traps, NETs)이 신경 염증을 악화시키고, 중추신경계에서 통증 진행을 촉진하는 주요 메커니즘임을 규명하였다. 연구진은 FMD가 NETs 생성을 억제하고, 이를 통해 통증과 염증을 완화할 수 있음을 실험적으로 입증했다.
쉬운 요약
- 단식 모방 식단은 체내의 염증 반응을 줄이고 통증을 완화시킨다.
- NETs 형성을 억제함으로써, 염증과 신경 손상을 줄이고 통증 반응을 억제할 수 있다.
- 이 과정은 MPO와 citH3 같은 NETs 관련 단백질의 감소와 관련이 있다.
- FMD는 특히 NETs 억제제와 함께 사용하면 효과가 더 강해지지만, NETs를 유도하는 물질(PMA)이 있으면 효과가 줄어든다.
연구 방법
1. 실험 모델
- 동물 모델: 완전 프룬드 보조제(CFA)를 쥐의 발에 주입하여 염증성 통증 모델을 구축
- FMD 적용
- 1일: 칼로리 섭취량의 50% 제공
- 2~4일: 칼로리 섭취량의 10% 제공
- 5~7일: 정상 식단 공급
- FMD 주기를 14일 동안 반복 적용
2. 분석 기법
- 통증 측정: 기계적 통증(PWT) 및 열 통증(PWL) 반응을 통해 통증 역치를 평가
- 염증 분석: 웨스턴 블롯, ELISA, 형광염색으로 NETs 생성 및 신경 염증 관련 지표 분석
- MAO-B 억제 실험: Selegiline을 이용한 약리학적 억제 및 MAO-B 특정 siRNA를 이용한 유전자 억제 실험 수행
연구 결과
1. 호중구 세포외 덫(NETs)의 역할
- NETs는 호중구가 분비하는 DNA, 히스톤, 단백질로 구성된 망상 구조로, 염증 반응과 신경 독성을 유발한다.
- 연구 모델(CFA 주입)을 통해 NETs 생성이 척수 내 신경 염증과 통증을 촉진한다는 것을 확인했다.
- NETs 형성은 척수의 성상세포 및 미세아교세포 활성화를 통해 염증성 사이토카인(IL-1β, IL-6, TNF-α)을 증가시켜 통증 반응을 악화시킨다.
2. 단식 모방 식단(FMD)의 효과
- FMD는 칼로리 제한(저당, 저단백, 고불포화 지방)을 통해 NETs 생성을 억제하고 통증을 완화한다.
- NETs 억제제인 CI-amidine과 병행하면 FMD 효과가 증폭되었으며, 반대로 NETs 유도제(PMA)를 투여할 경우 FMD 효과가 감소했다.
- NETs 생성 감소는 성상세포 및 미세아교세포의 활성 저하와 염증성 사이토카인 수치 감소로 이어졌다.
3. MAO-B(모노아민 산화효소 B)와 ROS(활성산소)의 역할
- MAO-B는 세로토닌 대사 과정에서 5-HIAA(5-하이드록시인돌아세트산)를 생성하고, ROS 생성을 유발하여 NETs 형성과 신경 염증을 촉진한다.
- FMD는 MAO-B 발현을 억제하여 ROS 및 5-HIAA 생성을 감소시키고, 염증 완화 및 통증 경감을 돕는다.
- MAO-B 억제제(Selegiline)와 FMD를 병행한 경우 통증 완화 효과가 더 강하게 나타났다.
4. 신경 및 면역 세포 간의 교차작용
- 척수의 성상세포와 뉴런은 MAO-B를 많이 발현하여 호중구를 척수로 유도하고, NETs 생성을 촉진함으로써 염증 반응을 증폭시켰다.
- FMD는 성상세포 및 뉴런의 MAO-B 발현을 억제하여 NETs 생성을 차단하고, 염증 연쇄 반응을 감소시켰다.
단식 모방 식단(FMD)이 염증성 통증 완화 및 NETs 형성 억제에 미치는 영향
1. PWT 및 PWL (통증 역치 측정)
-
PWT (Paw Withdrawal Threshold): 기계적 자극에 대한 발 뒷굽힘 반응 역치
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PWL (Paw Withdrawal Latency): 열 자극에 대한 반응 시간
- FMD 단독 그룹에서 통증 반응(PWT 및 PWL)이 개선되었음을 확인
- FMD와 NETs 억제제(CI-amidine)를 병행한 경우 통증 완화 효과가 더욱 향상됨(시너지 효과)
- 반면, NETs 유도제(PMA)를 병행하면 FMD의 통증 완화 효과가 상쇄됨
2. NETs 형성 억제 (MPO 및 citH3 단백질 발현)
-
MPO (Myeloperoxidase): NETs 형성에 관여하는 주요 효소
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citH3 (Citrullinated Histone H3): NETs의 핵심 구성 요소
- FMD는 MPO와 citH3 발현을 유의미하게 감소시켰음
- CI-amidine과 병행 시 NETs 억제 효과가 더욱 강해졌음
- PMA를 병행하면 MPO와 citH3 수치가 다시 증가, NETs 억제 효과가 감소됨
3. 면역 형광 염색 (citH3 및 MPO 시각화)
- 호중구 세포외 덫(NETs): citH3(빨강)와 MPO(초록)의 중복 신호로 시각화됨
- 정상 식단 그룹에서 NETs 형성이 뚜렷함
- FMD 및 CI-amidine 그룹에서 NETs 형성이 감소함
- FMD + PMA 그룹에서 NETs 형성이 다시 증가
연구 결론
이 연구는 단식 모방 식단(FMD)이 호중구 세포외 덫(NETs) 형성을 억제하고, 이를 통해 MAO-B/ROS 및 MAO-B/5-HIAA/GPR35 경로를 차단함으로써 신경 염증과 염증성 통증을 완화한다는 것을 입증했다. FMD는 NETs 억제제와 시너지 효과를 보이며, 염증과 통증 관리에 있어 안전하고 효과적인 방법으로 제안될 수 있다.
