Gut microbiota mediates intermittent-fasting alleviation of diabetes-induced cognitive impairment (2020)

https://doi.org/10.1038/s41467-020-14676-4

 

간헐적 단식(Intermittent Fasting, IF)은 대사 증후군 관리 및 수명 연장에 긍정적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 해당 논문은 IF가 당뇨병으로 인한 인지 저하를 개선하고 그 과정에서 장내 미생물과 대사체가 중추적인 역할을 한다는 점을 밝힌 연구이다. 연구는 db/db 쥐(제2형 당뇨병 모델)를 대상으로 진행되었으며, 간헐적 단식이 인슐린 저항성 감소, 장내 미생물 조성 변화, 그리고 신경 염증 감소에 어떻게 기여하는지 분석했다.

 

주요 내용 요약

1. 간헐적 단식과 당뇨병 관련 인지 저하 완화

   • 28일 동안의 간헐적 단식은 db/db 쥐의 공간 기억력과 인지 기능을 유의미하게 향상시켰다.
   • Morris water-maze 실험에서 단식 그룹은 학습 속도와 목표 지점 유지 시간이 개선되었다.

2. 장내 미생물 조성과 장벽 기능 개선

   • 간헐적 단식은 장내 미생물의 다양성을 증가시키고 유익한 미생물(예: Lactobacillus) 비율을 높였다.
   • 장벽 투과성이 개선되어 혈액 내 염증을 유발하는 지표인 LPS 수준이 감소했다.

3. 대사체 변화와 신경 보호 효과

   • 간헐적 단식 그룹에서 혈장 내 3-인돌프로피온산(IPA), 세로토닌(5-HT), 단쇄 지방산(SCFAs) 등의 농도가 증가했다. 이는 신경 보호와 에너지 대사 개선에 중요한 역할을 한다.
   • IPA와 SCFAs는 특히 인지 기능 개선과 연관이 깊은 대사체로 확인되었다.

4. 뇌 신경 염증 억제 및 미토콘드리아 생합성 촉진

   • 간헐적 단식은 뇌 내 NFκB 및 JNK 염증 경로를 억제하고, 시냅스 밀도 및 구조를 개선시켰다.
   • 미토콘드리아 생합성 관련 유전자와 PGC-1α 발현이 증가하며 에너지 대사를 활성화했다.

 

연구 방법

1. 실험 모델

   • 제2형 당뇨병 모델인 db/db 쥐와 정상 대조군(db/m 쥐)을 대상으로 연구
   • 간헐적 단식은 24시간 단식 후 24시간 자유 급식하는 형태로 28일간 진행

2. 분석 항목

   • 행동 실험: Morris water-maze 및 Elevated Plus Maze를 통해 인지 및 불안 행동 평가
   • 대사 상태: 인슐린 감수성과 혈당 수치를 비롯한 대사 지표 측정
   • 장내 미생물 분석: 16S rRNA 유전자 시퀀싱을 통해 미생물 다양성과 조성 변화 확인
   • 대사체 분석: 혈장 및 대변 샘플을 통해 주요 미생물 대사체 및 단쇄 지방산(SCFAs) 농도 확인
   • 뇌 조직 분석: 시냅스 밀도와 미토콘드리아 활성성 평가

 

연구 결과

1. 간헐적 단식이 인지 기능 개선에 미치는 영향

• Morris Water-Maze 실험 결과
  • 간헐적 단식(IF) 그룹은 목표 지점에 도달하는 데 걸리는 시간이 유의미하게 단축되었다. 이는 학습 속도와 공간 기억 능력이 향상되었음을 의미한다.
  • 목표 구역에서 머무른 시간이 증가하여 간헐적 단식이 인지적 탐색 능력을 강화하는 데 기여함을 확인했다.
• Elevated Plus Maze 실험 결과
  • IF 그룹은 불안감과 스트레스 수준이 감소한 것으로 나타났다. 이는 행동적 안정성과 정서적 건강의 개선을 시사한다.

2. 장내 미생물 구성 및 장벽 기능 개선

• 장내 미생물의 다양성 증가
  • 간헐적 단식 후 α-다양성이 증가하여 장내 미생물 군집의 건강 상태가 향상되었다. 특히 Lactobacillus와 같은 유익균 비율이 증가했다.
• 염증성 세균 감소
  • Enterococcus, Streptococcus 등 염증 유발 세균의 비율이 감소하여 장내 염증 수준을 낮추는 데 도움을 주었다.
• 장벽 기능 강화
  • 장벽의 무결성을 나타내는 단백질인 클라우딘-1(Claudin-1)의 발현이 증가하여 장내 투과성이 개선되었다.
  • 혈액 내 염증 지표인 LPS(지질다당체) 수준이 감소하여 전신 염증의 완화 효과를 확인했다.

3. 미생물 대사체의 변화와 신경 보호 효과

• 미생물 대사체 증가
  • IF 그룹에서는 다음과 같은 신경 보호 및 대사 개선 효과가 있는 대사체가 증가했다.
    • 3-인돌프로피온산(IPA): 강력한 항산화제로 작용하여 신경 염증을 억제하고 뇌세포를 보호
    • 세로토닌(5-HT): 신경 전달 물질로, 정서적 안정과 인지 기능 향상에 기여
    • 단쇄 지방산(SCFAs): 장내 염증 억제, 장벽 강화 및 인슐린 민감성 증가에 도움
    • 담즙산(TUDCA): 신경 염증 억제 및 신경세포 생존 지원
• 염증성 대사체 감소
  • p-크레솔(p-cresol) 및 p-크레솔 황산염과 같은 염증성 대사체의 농도가 감소하여 염증 반응의 억제 효과를 보였다.

4. 뇌 내 염증 감소 및 신경 생리학적 개선

• 염증 경로 억제
  • IF는 NFκB 및 JNK 경로의 활성화를 억제하여 뇌 내 염증성 사이토카인의 발현을 감소시켰다.
  • 활성화된 미세아교세포의 마커인 Iba-1의 발현이 감소하여 뇌 염증 수준이 완화되었다.
• 신경 성장 인자 증가
  • 뇌 유래 신경영양인자(BDNF)와 이를 조절하는 CREB 신호 경로가 활성화되어 신경 가소성이 증가하였다.
• 시냅스 밀도와 구조 개선
  • 시냅스 후 밀도(PSD)의 길이와 두께가 증가하여 신경 연결이 강화되었다.

5. 미토콘드리아 기능 강화

• 미토콘드리아 생합성 증가
  • IF는 미토콘드리아 생성을 조절하는 주요 단백질인 PGC-1α의 발현을 증가시켰다.
  • 산화적 인산화(OXPHOS) 경로 관련 유전자가 활성화되어 에너지 대사가 개선되었다.
• AMPK/mTOR 경로 활성화
  • AMPK 경로는 에너지 대사를 조절하며, IF는 이를 활성화해 미토콘드리아 기능을 강화했다.
  • mTOR 경로 억제를 통해 세포 에너지 균형을 유지하고 신경세포 생존에 기여했다.

6. 장내 미생물-대사체-뇌 축의 상호작용

• 다중 오믹스(Multi-omics) 분석을 통해 장내 미생물 변화, 대사체 농도, 그리고 뇌 유전자 발현 간의 강한 상관관계를 발견하였다.
• IPA와 세로토닌
  • 장내 미생물에 의해 생성된 IPA와 세로토닌이 혈류를 통해 뇌로 전달되어 신경 보호 효과를 발휘했다.
• SCFAs와 뇌 기능
  • SCFAs는 장내 장벽 기능을 강화하여 신경 염증 감소와 인지 기능 개선에 기여했다.

 

 

그래프 설명

1. Escape Latency in Morris Water Maze

• db/db-IF 그룹은 목표 지점에 도달하는 시간이 감소했으며, 이는 학습 능력과 공간 기억력이 향상되었음을 나타낸다.

• 간헐적 단식이 당뇨병으로 인한 인지 저하를 개선하는 효과를 시사한다.

2. LPS Levels

• LPS(지질다당체) 수준은 db/db 그룹에서 가장 높았지만, IF 그룹에서는 유의미하게 낮아졌다.

• 간헐적 단식이 장내 염증을 억제하고 전신 염증 반응을 완화하는 데 기여할 수 있음을 보여준다.

3. Mitochondrial DNA Levels

• db/db-IF 그룹의 mtDNA 비율은 db/db 그룹보다 높고, 정상 그룹(db/m)과 유사한 수준으로 회복되었다.

• 간헐적 단식이 미토콘드리아 생합성을 촉진하고 에너지 대사를 개선하는 데 긍정적인 영향을 미친다.

4. Synapse Density

• 시냅스 밀도는 IF 그룹에서 증가하여 정상 그룹과 유사한 수준으로 복구되었다.

• IF가 신경 연결성을 강화하고 신경 기능을 회복하는 데 도움을 줄 수 있다.

5. Energy Intake

• db/db-IF 그룹은 에너지 섭취량이 중간 수준으로 감소했으며, 이는 간헐적 단식의 대사 균형 유지 효과를 나타낸다.

• 간헐적 단식이 에너지 소비를 조절하고 체중 조절에 기여할 수 있음을 보여준다.

6. SCFA Levels

• SCFAs(단쇄 지방산)인 아세트산, 프로피온산, 부티르산 모두 IF 그룹에서 증가했다.

• 간헐적 단식이 유익한 장내 미생물 대사체를 증대시키고, 장 건강 및 항염증 효과를 촉진할 수 있음을 나타낸다.

 

연구 결론

이 연구는 간헐적 단식이 당뇨병으로 인한 인지 저하를 개선하며, 이 과정에서 장내 미생물 조성과 대사체 변화를 통해 염증 억제, 미토콘드리아 활성화, 시냅스 밀도 증가 등의 효과를 나타냄을 확인했다. 간헐적 단식은 뇌 건강을 포함한 전반적인 대사 건강 개선에 기여할 수 있는 잠재적 전략으로 평가된다.