Fasting-Mimicking Diet Promotes Ngn3-Driven β-Cell Regeneration to Reverse Diabetes (2016)

https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.01.040

 

해당 논문은 단식 모방 식단(FMD)이 췌장 β세포의 재생을 유도하고, 이를 통해 1형 및 2형 당뇨병 증상을 개선하는 기작을 밝힌 연구이다. FMD는 단식과 유사한 대사 상태를 유도하지만, 극단적인 식이 제한을 피하면서 영양 성분을 조정해 구현된다. 연구는 FMD가 성인의 췌장에서 배아 발달 시기에 나타나는 유전자 발현을 활성화하여 β세포를 재생시키고, 인슐린 분비를 회복시키며 포도당 대사를 정상화하는 과정을 분석했다.

 

주요 연구 결과

1. β세포 재생 메커니즘

   • FMD는 췌장에서 Sox17, Pdx-1, Ngn3와 같은 배아 발달 관련 유전자 발현을 유도했다.
   • 이 유전자들은 β세포의 전구체 세포를 활성화하고 재생을 촉진하며, 성숙한 β세포로 분화시켜 인슐린 분비를 회복시켰다.
   • 이러한 변화는 단식 후 회복 식이(refeeding) 단계에서 특히 두드러지게 나타났다.

2. 동물 실험 결과

   • 2형 당뇨병 모델(db/db 생쥐)
     • FMD 주기는 혈당을 정상 범위에 가깝게 감소시키고, 인슐린 분비 능력을 회복시켰다.
     • β세포의 비율과 기능이 유의미하게 증가했다.
     • 생쥐의 생존율이 개선되었으며, 포도당 내성과 인슐린 저항성이 모두 개선되었다.
   • 1형 당뇨병 모델(STZ 생쥐)
     • STZ로 유도된 β세포 고갈 모델에서 FMD는 β세포 재생을 촉진하고 포도당 내성을 향상시켰다.
     • 혈당이 안정적으로 감소하며 인슐린 분비가 회복되는 결과가 나타났다.

3. 인간 췌도 세포 실험

   • 인간 췌도 세포를 대상으로 한 실험에서 FMD는 Sox2와 Ngn3 발현을 증가시켰고, 인슐린 분비를 촉진했다.
   • 이러한 효과는 IGF-1(인슐린 유사 성장인자-1)의 감소와 mTOR 및 PKA 경로의 억제를 통해 나타났다.

4. FMD와 영양 신호 억제

   • FMD는 mTOR(세포 성장 조절 경로)와 PKA(단백질 키나아제 A) 경로를 억제하여 β세포 재생에 필요한 유전자 발현을 활성화했다.
   • IGF-1 억제제나 mTOR/PKA 억제제를 활용한 실험에서도 유사한 결과가 확인되었다.

 

 

Ngn3 의존적 β세포 재생 과정과 FMD의 역할

1. Ngn3 유전자 발현 추적

   • Ngn3가 β세포 재생에 중요한 역할을 한다는 점을 밝히기 위해 유전자 추적 마우스 모델(Ngn3-CreER; tdTomato)을 활용했다.
   • 이 모델을 통해 FMD 전후 Ngn3 발현이 증가하는 세포를 시각적으로 확인하였다.
     • FMD 후 췌장의 β세포 주변에서 Ngn3 발현 세포(tdTomato+로 표시)가 유의미하게 증가했다.
     • 이 Ngn3+ 세포들은 β세포로 분화하여 인슐린 분비 능력을 회복시켰다.

2. FMD 후 β세포 재생 확인

   • FMD로 처리된 마우스의 췌장에서 β세포(tdTomato+ 및 Insulin+로 표시)의 수가 증가하는 것을 확인했다.
   • β세포 증가는 FMD가 Ngn3 발현을 유도하고, 이를 통해 성숙한 β세포가 재생되도록 돕는다는 것을 보여준다.

3. Ngn3 세포 제거 실험

   • Ngn3+ 세포가 β세포 재생에 반드시 필요함을 확인하기 위해 Ngn3 세포 제거 실험을 수행했다.
     • Ngn3+ 세포를 제거한 마우스에서는 FMD를 적용해도 β세포 재생이 발생하지 않았다.
     • 이로써 FMD가 β세포를 재생하는 핵심 메커니즘이 Ngn3 발현에 의존한다는 점을 입증했다.

4. FMD가 Ngn3 발현을 유도하는 과정

   • Ngn3는 배아 발달 중 췌장의 내분비 세포를 형성하는 중요한 유전자이다.
   • 성체 췌장에서의 Ngn3 발현은 매우 희귀하나 FMD는 Ngn3 발현을 유도하여 줄기세포 혹은 전구세포가 β세포로 분화하도록 유도했다.
   • 이 과정은 FMD 동안 세포의 대사 및 신호 경로(mTOR, PKA 억제)가 조절되면서 촉진되었다.

5. FMD의 β세포 재생 결과

   • FMD 후 췌장의 β세포 수가 증가하며, 인슐린 분비와 혈당 조절 능력이 개선되었다.
   • 이 과정은 Ngn3 발현 유도 → β세포 전구세포의 분화 → β세포 수 증가라는 단계적 메커니즘을 따랐다.

 

주요 시사점

1. FMD가 췌장 β세포에 미치는 영향

   • FMD는 일시적으로 β세포 수를 감소시키지만, 재급식 단계에서 β세포가 재생되고, 수와 기능이 정상 수준으로 회복된다.
   • 재생 과정에서는 Sox17 및 Ngn3와 같은 발달 유전자의 발현이 증가하며, β세포 전구체가 활성화된다.
   • 염증 관련 사이토카인(TNF-α, IL-12)은 감소하고, 재생을 촉진하는 사이토카인(IL-2, IL-10)은 증가했다.

2. 동물 모델에서의 β세포 재생 과정

   • FMD는 β세포의 수와 인슐린 분비 기능을 향상시켰다.
   • 특히 β세포 전구체 세포가 활성화되어 β세포로 분화되는 과정이 관찰되었다.

3. 사이토카인 및 대사 변화

   • FMD는 혈중 IGF-1 농도를 감소시키고 mTOR 및 PKA 신호를 억제하여 β세포 재생을 촉진했다.
   • 이는 기존의 약물 기반 치료법과 결합 가능성이 높은 전략으로 평가된다.

 

연구 결론

본 연구는 단식 모방 식단(FMD)이 췌장의 β세포 재생을 유도하여 1형 및 2형 당뇨병 증상을 효과적으로 개선할 수 있음을 입증했다. FMD는 배아 발달과 유사한 유전자 발현을 활성화하여 β세포 전구체 세포의 분화를 촉진하고, 인슐린 분비 기능과 혈당 조절 능력을 회복시켰다. 이는 FMD가 당뇨병 치료를 위한 혁신적인 식이 요법으로 활용될 가능성을 제시하며, β세포 재생 메커니즘과 영양 신호 경로(mTOR, PKA 억제)의 역할을 강조한다.