Sex-stratified genome-wide association meta-analysis of major depressive disorder (2025)

https://doi.org/10.1038/s41467-025-63236-1

우울증(MDD)은 사춘기 이후 여성에서 유병률이 남성의 약 2배로 높고, 증상 양상도 다르게 나타난다. 해당 논문은 이런 차이를 설명할 생물학적 실마리를 찾기 위해 성-상호작용(G×S) 메타분석을 수행했다. 그 결과, 남녀가 공유하는 유전적 기반이 있지만 여성에 특이적인 위험 변이 부담이 더 크다는 결론이 나왔다.

연구 방법

• 설계 개요

  • 주요우울장애(MDD)에 대해 성별 분리(sex-stratified) GWAS 메타분석을 수행했다.

  • 자가염색체뿐 아니라 X 염색체 분석까지 포함해 성별 특이 신호를 탐색했다.

• 표본 구성

  • 여성: 사례 130,471명 / 대조 159,521명

  • 남성: 사례 64,805명 / 대조 132,185명

  • 다국적·다코호트 데이터를 표준화된 파이프라인으로 통합했다.

• 품질관리(QC)와 요건

  • 마이너 대립유전자 빈도(MAF) 임계값과 임퓨테이션 질 지표(imputation R²) 기준으로 변이를 필터링했다(본문에 명시된 임계값을 적용).

  • 코호트별 성별 분리 GWAS를 먼저 수행한 뒤, 표준오차 가중 메타분석으로 통합했다.

  • 독립 리드 SNP 선정을 위해 LD 클럼핑(clumping) 전략을 사용해 근접·상관 신호를 제거했다.

• 유전력·다유전자성 추정

  • SBayesS(GCTB) 기반으로 SNP-기반 유전력(h²_SNP), 다유전자성(폴리제닉) 및 선택 파라미터(S)를 추정했다.

  • 잭나이프(200블록) 절차로 불확실성을 산정하고 성별 차이를 검정했다.

• 성별 간 유전 구조 비교

  • 유전적 상관(rg)을 잭나이프 기반으로 추정해 남녀 간 신호 유사도/차이를 평가했다.

  • gwas-pw 같은 확률적 프레임워크로 남녀 공유/특이 영역을 구분했다.

• 폴리제닉 중첩·인과변이 수 추정

  • MiXeR(단변량·이변량) 모델을 통해 MDD에 기여하는 인과 변이(causal variants) 수를 성별로 추정하고,

  • 남녀 간 공유 vs. 고유 인과변이 규모와 효과 상관을 정량화했다.

연구 결과

• SNP-기반 유전력 (h²_SNP)

  • 여성: 11.3% (HPDI 10.7–11.9)

  • 남성: 9.2% (HPDI 8.4–9.9)

  • 해석: 여성에서 공통 SNP가 설명하는 위험 분산 비율이 더 높다는 신호가 나왔다.

• MiXeR 인과변이 규모 (성별 비교)

  • 남성 총 인과변이: 7,111개 → 전부 여성과 공유

  • 여성 고유 인과변이: 6,133개

  • 따라서 여성 총 인과변이: 13,244개(= 공유 7,111 + 고유 6,133), 남성 고유 0개

  • 해석: 남성의 인과변이 집합이 여성의 부분집합처럼 보이고, 여성 쪽에만 추가적·특이적 위험 변이 집합이 더 존재한다.

• 효과 상관 (공유 인과변이 내)

  • 남녀가 공유하는 인과변이 집합에서 효과 크기 상관이 매우 높게 나타났다(본문 보고에 따르면 사실상 1에 가깝게 추정).

  • 해석: 공통 기반은 매우 강하지만, 여성 쪽에만 덧붙는 추가 변이들이 전체 위험 지형을 더 넓힌다.

여성이 더 넓은 유전 신호를 가진다: 공통 기반 위에 성별 차이가 겹친 MDD 유전학

A: SNP-heritability (h2_SNP) by Sex

• 여성과 남성 각각에서 "유전적 변이가 MDD 위험의 전체 변동 중 얼마나 설명하는가"를 퍼센트로 보여준다.

• 여성 막대가 11.3%, 남성 막대가 9.2%로, 여성 쪽에서 공통 SNP들이 설명하는 비율이 더 높다.

• 같은 환경이라도, SNP 수준의 유전 신호가 여성 MDD에서 더 크게 잡힌다고 볼 수 있다. 연구 설계와 표본 차이의 영향을 감안하더라도, 여성에서 유전적 기여가 상대적으로 더 크다는 정성적 결론은 유지된다.

B: Causal Variants (MiXeR) by Sex

• MiXeR 모델로 추정한 MDD에 관여하는 변이 개수를 성별로 비교하였다.

• 수치 구조

  • 여성 총 13,244개 = 공유 7,111개 + 여성 고유 6,133개

  • 남성 총 7,111개 = 모두 공유, 남성 고유 0개

• 남성이 가진 인과 변이는 전부 여성과 공유되고, 여성 쪽에만 추가 변이 집합이 더 있다. 즉, 남성의 인과 변이 집합이 여성의 부분집합처럼 보인다는 신호다.