Paternal SARS-CoV-2 infection impacts sperm small noncoding RNAs and increases anxiety in offspring in a sex-dependent manner (2025)

https://doi.org/10.1038/s41467-025-64473-0

 

코로나19 감염은 단순히 호흡기 질환에 그치지 않고, 인체 내 염증 반응과 면역 시스템의 폭발적 변화를 유도한다. 최근 연구들은 이러한 감염이나 스트레스가 부모의 생식세포(특히 정자)의 분자 정보를 바꾸고, 그 변화가 자손의 뇌 발달과 정신건강에까지 영향을 미칠 수 있다는 사실을 보여왔다.

 

하지만 지금까지의 연구는 대부분 모성 감염이나 면역 자극에 초점을 두었고, 부성 감염이 자손에게 미치는 영향은 거의 알려지지 않았다. 이에 본 연구는 "코로나19에 걸린 아버지의 정자가 다음 세대의 정신건강에 어떤 영향을 줄 수 있는가"를 실험적으로 규명했다.

 

연구 방법

• 모델 동물: C57BL/6J 생쥐

• 감염 바이러스: SARS-CoV-2 P21 (사람의 중증 감염을 모사하는 변형 균주)

• 감염 방식: 8주령 수컷 생쥐에 비강으로 바이러스 주입(10⁴ TCID₅₀/30 μl)

• 대조군: PBS(mock) 처리

• 교배 시점: 감염 후 4주 (바이러스 완전 제거 시점)

• 교배 대상: 감염 이력이 없는 정상 암컷 생쥐

• 평가 항목

  • 부성 감염 수컷의 정자 비암호화 RNA(small noncoding RNA) 분석

  • 자손(F1) 행동 및 생리 변화

  • 손자(F2) 세대 행동 및 성장 특성

  • 감염 수컷의 정자 RNA를 수정란에 직접 주입했을 때의 영향

 

감염 수컷의 생리적 변화

• 감염 후 2~7일 사이 평균 9~15% 체중 감소

• 8일 이후 회복, 4주 후 교배 시점에는 바이러스 완전 제거

• 정소 무게, 정자 수, 세포 형태에 유의한 차이 없음

• 감염이 생식능력 자체에는 영향 없음

 

F1 세대(자손) 분석

1) 불안 행동 변화

• Light-dark box test

  • 밝은 구역 체류 시간 유의하게 감소(F(1,70)=5.236, P=0.025)

  • 수컷 자손에서 밝은 구역 진입 지연(P=0.022)

• Open-field test

  • 중앙 구역 체류 시간 감소(P=0.006)

• 불안 행동 종합점수(z-score)

  • 유의하게 상승(F(1,71)=9.166, P=0.003)
    → 부성 감염이 자손의 불안 반응을 유의하게 증가시킴

2) 성별에 따른 차이

• 수컷 자손: 불안 및 약한 우울 행동 경향

• 암컷 자손: 공간 회피 성향 중심의 불안 행동

• 성별에 따라 감염의 영향 양상이 다름(sex-dependent effect)

3) 우울·기억·사회성 관련 행동

• 기억력 (Novel Object Recognition Test)

  • 신물체 인식 비율 차이 없음

• 사회성 (Social Interaction Test)

  • 접촉 시간, 접근 횟수, 거리 유지 모두 유의한 차이 없음

• 보상 행동 (Sucrose Preference Test)

  • 자당 선호도 변화 없음

• ​​​​→ 감염의 영향은 불안 관련 행동에 집중됨

4) 체중 및 대사

• 생후 4주 시점에서 F1 자손 체중이 대조군보다 높음(P=0.014)

• 24시간 단식 후 체중 감소율이 더 낮음(P<0.0001)

• 대사 조절 이상 가능성 시사

 

F1 해마(hippocampus) 유전자 발현 변화

• 암컷 자손

  • 총 20개 유전자 발현 변화(FDR<0.05)

  • 1개 증가: Capn11

  • 19개 감소: Prl, Otx2, Col8a2, Aqp1, Igfbp2, Gh, F5, Mfrp, Wdr86 등

  • 불안·스트레스 반응 관련 유전자 다수 포함

  • Prl(프로락틴): 억제 시 불안 행동 증가

  • Aqp1, Col8a2: 급성 스트레스 시 억제되는 유전자

  • Otx2: 신경 발달 및 감정 조절에 핵심

  • → 스트레스 조절 경로 억제 패턴 명확

• 수컷 자손

  • 총 29개 유전자 발현 변화(FDR<0.05)

  • 의미 있는 변화(로그2 변화량 >1)는 2개

  • 감소 유전자: Vgll3, Dach1

  • 전체적으로 암컷보다 변화 폭 적음

 

감염 수컷 정자의 RNA 구성 변화

• 감염 후 4주 시점의 정자에서 piRNA cluster 4개 유의하게 감소

  • 모두 Clusterin (Clu) 유전자 근처에서 검출

• 2개 RNA 증가

  • miR-3471 (P=0.034)

  • pro-TGG-3-1 (P=1.1×10⁻¹¹)

• 표적 유전자 예측 결과

  • 줄기세포 다능성(pluripotency) 조절 경로 관련 유전자 다수

  • 일부 DNA 전사 억제 및 조절 경로와 관련

• → 감염이 정자 RNA의 분자적 구성 변화를 유발하며, 수정란 발달 초기에 영향을 줄 수 있음

 

정자 RNA 주입 실험

• 감염 수컷의 정자 RNA를 정상 수정란에 미세주입

• 출생한 새끼(‘microinjected-SARS’)에서 다음과 같은 변화 관찰

  • Light-dark box test

    • 수컷 새끼의 밝은 구역 진입 지연(P=0.001)

  • 불안 행동 종합점수(z-score)

    • 수컷 새끼에서 상승(P=0.0132)

  • Elevated-plus maze

    • 성별에 따라 불안 행동 경향 다름

  • 기억·우울·식이 관련 행동

    • 유의한 변화 없음

•  정자 RNA만으로도 불안 행동이 부분적으로 재현됨
  → 정자 RNA가 자손의 신경행동 발달에 기능적으로 관여함을 시사

 

F2 세대(손자 세대)의 변화

• 번식 결과

  • 새끼 수 유의하게 감소(U=5.5, P=0.0315)

  • 성비 차이 없음

• 체중

  • 생후 8일째 수컷 손자 체중 증가(P=0.009)

  • 이후 성체 시점에서는 차이 소멸

• 행동 및 면역 반응

  • 불안, 우울, 기억 관련 행동 모두 유의한 변화 없음

  • Poly I:C 자극 후 IL-6 면역반응 변화 없음

• → 손자 세대에서는 영향이 약화되어 F1에서만 강한 효과가 관찰됨

 

 

감염된 아버지로부터 태어난 자손에서 불안 반응이 눈에 띄게 높아졌다

1) 불안 행동의 뚜렷한 증가

• Light–dark box test

  • 감염 부계 자손은 밝은 구역에 머무는 시간이 현저히 짧았다(F(1,70)=5.236, P=0.025).

  • 특히 수컷 자손은 밝은 곳으로 들어가기까지 시간이 길어(P=0.022) 명확한 회피 반응을 보였다.

• Open-field test

  • 밝고 탁 트인 중앙 구역에 머무는 시간이 줄어듦(P=0.006).

  • 이는 환경 탐색보다는 벽 쪽에 머무르는 회피적 행동을 의미함.

• 종합 불안 점수(z-score)에서도 감염 부계 자손이 전체적으로 더 불안한 행동 패턴을 보였다(P=0.003).

2) 활동성 자체는 변하지 않음

• 전체 이동 거리에는 차이가 없어(F(1,15.85)=0.025, P=0.877)
  감염으로 인한 체력 저하나 운동 감소 때문이 아니라, 순수하게 불안 행동이 증가한 것임을 확인할 수 있었다.

3) 우울 행동은 성별에 따라 미세한 차이

• 자당 선호도(쾌락 반응)는 차이가 없었지만, 수컷 자손에서만 약간의 우울 행동 경향이 관찰됐다(P=0.023).

4) 면역·뇌 크기에는 영향 없음

• 뇌 무게와 염증 반응(IL-6 수치)은 대조군과 유의한 차이가 없었다.

• 즉, 전신 염증이나 뇌 구조 이상이 아닌 정자 RNA 변화를 통한 행동 조절 가능성이 높다.

 

연구 결론

이 연구는 아버지의 코로나19 감염이 정자 RNA의 구성을 바꿔 자손의 뇌 발달과 정서 행동에 영향을 준다는 사실을 실험적으로 입증했다. 감염된 수컷의 자손은 불안 행동이 두드러지고, 해마의 스트레스 조절 유전자가 억제됐다. 정자 RNA만 주입해도 유사한 불안 행동이 재현되어, 감염이 유전정보의 변이 없이도 후대의 정신건강에 영향을 줄 수 있음이 드러났다.