Molecular profiling in desmoplastic small round cell tumours (2023)

https://doi.org/10.1016/j.biocel.2023.106383

섬유모세포성 소원형세포종(Desmoplastic Small Round Cell Tumour, DSRCT)은 극히 드문 연부조직 육종으로, 주로 10대 후반에서 30대 초반의 남성에게 발생한다. 발생률은 연간 100만 명당 0.2~0.5명 수준이며, 진단 시 이미 복강 내 다발성 종양과 전이를 보이는 경우가 대부분이다. 이 암의 근본적 병인으로는 EWSR1-WT1 융합 유전자가 알려져 있으며, 이 융합 단백질은 다양한 성장인자와 수용체를 비정상적으로 활성화해 종양 성장을 촉진한다.

현재 치료는 Ewing 육종에서 사용하는 항암요법(VDC/IE 병용요법: vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide, ifosfamide, etoposide)을 기반으로 하지만, 예후는 여전히 매우 불량하다. 해당 논문은 DSRCT의 유전체·전사체·단백질체 연구를 종합적으로 분석하여, 이 질환의 분자적 특징과 새 치료 표적을 정리했다.

유전체 분석

• DSRCT는 전반적으로 돌연변이 부담(TMB) 이 매우 낮다 (0~3.9 mutations/Mb 수준).

• MSI(마이크로새틀라이트 불안정성) 은 관찰되지 않아 면역항암제 반응 가능성이 낮다.

• 반복적으로 변이가 보고된 주요 유전자는 다음과 같다.

  • ARID1A: 염색질 재구성 복합체(SWI/SNF)의 구성요소, 암 억제 기능 상실과 관련됨

  • FGFR4: 세포 성장과 생존 조절, 일부 환자에서 점돌연변이나 과발현 확인

  • TP53, HRAS, MUC 계열, DDR 관련 유전자(MSH3, MLL3 등)

• 염색체 복제수 이상(CNA) 패턴

  • 1q 염색체 장완의 이득(gain)

  • 6q 염색체 장완의 손실(loss)

  • 11p, 11q, 16q 손실(loss)

• 동일 환자의 여러 병변에서 CNA 프로파일이 거의 동일해, 게놈 수준의 동질성이 높음

• 유전체 분석 전반의 특징

  • DSRCT는 돌연변이보다는 EWSR1-WT1 융합 단백질에 의한 전사 조절이 중심 역할을 함

  • DDR(손상 DNA 복구) 경로 이상이 확인되어 CHEK1 억제제(Prexasertib) 등 새로운 치료 후보 가능성 제시

전사체 및 후성유전학 분석

• RNA-seq 결과, DSRCT는 두 가지 발현 군집으로 나뉨

  1. DNA 손상 복구 관련 유전자 발현이 높은 군

  2. 근육 분화(muscle differentiation) 관련 유전자 발현이 높은 군

• EWSR1-WT1 융합 단백질의 직접 결합 표적

  • IGF2 (인슐린유사 성장인자 2)

  • FGFR4 (섬유아세포 성장인자 수용체 4)

• IGF2는 융합 유전자 억제에도 단백질 발현이 감소하지 않아 후성유전적 조절 가능성 존재

• FGFR4는 융합 유전자 억제 시 단백질 발현이 감소 → 직접적 하위 표적임이 확인됨

• DSRCT는 면역학적으로 'immune-cold' 종양

  • 면역세포 침윤이 매우 낮고, T세포·B세포 활성이 전반적으로 억제됨

  • 일부 환자에서만 호중구와 Th17 세포 활성 증가

• 면역관문 단백질 과발현

  • CD200, CD276 (B7-H3) 강한 발현

  • CAR-T 등 면역세포 기반 치료의 잠재적 표적으로 제시됨

• EWSR1-WT1 knock-down 실험 결과

  • 세포주 모델에서 11개 유전자가 상향조절, 7개가 하향조절됨

  • EWSR1-WT1은 세포 증식·DNA 복구 관련 유전자군을 강화하고, 에스트로겐 신호를 억제함

• MERTK 수용체 역할

  • EWSR1-WT1에 의해 조절되는 수용체로, 억제제 UNC2025 처리 시 세포 증식 억제

  • MERTK 억제는 새로운 치료 전략 후보로 평가됨

단백질체 분석

• RPPA 분석 결과(16명의 환자 샘플)

  • Akt, Syk, PKCα, AR(안드로겐 수용체) 과발현

  • 특히 AR은 다른 육종보다 발현 수준이 현저히 높음

• AR(안드로겐 수용체) 기능 분석

  • EWSR1-WT1 융합 단백질이 AR 신호를 활성화

  • AR 억제제 Enzalutamide 및 AR-안티센스 올리고뉴클레오타이드(ASO) 가 DSRCT 세포의 증식을 억제

    • 이종이식(mouse xenograft) 모델에서도 종양 부피를 유의하게 감소시킴

  • DSRCT의 성장축에 AR 신호전달이 깊이 관여함을 입증

• EGFR/ERBB 신호경로 활성화

  • 5명의 환자 및 5개 세포주에서 EGFR, ERBB2, ERBB4 인산화 수준이 모두 높음

  • EGFR 억제제 Cetuximab(세툭시맙), ERBB 억제제 Afatinib(아파티닙) 처리 시 세포 성장 억제

  • 세툭시맙 단독 혹은 아파티닙 병용 투여 시 이종이식 모델에서 종양 성장 억제 효과 명확

• 단백질 수준 분석 요약

  • AR과 EGFR 경로 모두 DSRCT 세포 생존에 핵심적

  • 두 표적 모두 기존 승인 약물로 제어 가능 → '약물 재활용(repurposing)' 가능성이 높음

향후 연구 방향

• 현재 한계점

  • EWSR1-WT1 융합 단백질을 직접 표적하는 약물 부재

  • 따라서 하위 경로(AR, EGFR, DDR, CD276 등)를 겨냥한 다중 치료 접근 필요

• 유망한 치료 타깃 후보

  • AR 억제제: Enzalutamide

  • EGFR 억제 항체: Cetuximab

  • DDR 억제제: CHEK1 inhibitor (Prexasertib)

  • 면역세포치료: EGFR·CD276 CAR-T 세포

• 차세대 분석 기술의 필요성

  • 단일세포 전사체(single-cell RNA-seq) 분석으로 종양 내 이질성 규명

  • 공간전사체(spatial transcriptomics)로 미세환경 상호작용 분석

  • 단백질체-유전체 통합(proteogenomics)을 통한 정밀 맞춤치료 가능성 확립

• 최근 보고

  • 단일세포 연구에서 DSRCT 세포가 AR 발현이 높을수록 신경내분비(NE) 표현형이 낮음

    • 이는 전립선암의 AR-NE 전환(neuroendocrine reprogramming)과 유사한 양상

  • 환자에 따라 AR+, NE+, 혹은 혼합형(hybrid) 표현형으로 구분 가능

  • 향후 AR 발현 정도가 치료 반응 예측의 바이오마커가 될 수 있음

결론