Desmoplastic small round cell tumor: from genomics to targets, potential paths to future therapeutics (2024)
https://doi.org/10.3389/fcell.2024.1442488
DSRCT는 복강과 골반에서 발생하는 희귀한 소아암으로, EWSR1::WT1 융합 유전자가 암의 기원이다. 이 단백질은 세포 성장 유전자를 비정상적으로 활성화시키며, 현재 표준 치료법으로는 생존율이 낮다. 최근 다양한 DSRCT 세포주와 환자 모델이 구축되면서 NTRK3, CDK4/6, EGFR 등 새로운 치료 표적이 제시되었고, 기존 승인 약물의 재활용이 가능한 경로들이 확인됐다.
모델 및 데이터셋 구축 현황
-
DSRCT는 극히 희귀한 종양으로, 연구의 가장 큰 장벽은 세포주와 환자 샘플의 부족이었다.
-
2002년 JN-DSRCT-1 세포주가 처음 확립된 이후, 거의 20년간 단일 모델만 존재했다.
-
최근 들어 다음과 같은 새로운 세포주 다수가 확립됐다.
-
BER-DSRCT
-
BOD-DSRCT
-
SK-DSRCT1, SK-DSRCT2
-
OV-054 DSRCT
-
-
이러한 모델은 DSRCT의 분자생물학 연구를 크게 확장시켰다.
-
환자 유래 이종이식(PDX) 모델도 다수 구축됐다.
-
Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori에서 1개
-
MD Anderson Cancer Center에서 3개
-
Memorial Sloan Kettering Cancer Center(MSKCC)에서 24개 확립
-
-
MSKCC는 현재 200개 이상의 DSRCT 샘플을 보유한 주요 종양은행으로 성장했다.
-
이러한 모델 확보와 병행해 차세대 염기서열 분석(NGS)이 본격화됐다.
DNA 시퀀싱 결과
-
EWSR1::WT1 융합 외의 반복 돌연변이는 거의 드물다.
-
405개 유전자를 분석한 연구에서 다음 유전자의 변이 빈도가 확인됐다:
-
FGFR4 (8%)
-
ARID1A (11%)
-
TP53 (10%)
-
MSH3 (14%)
-
MLL3 (16%)
-
-
다른 연구에서는 TERT (3%), HRAS (5%), ARID1A (6%) 변이도 보고됐다.
-
공통적으로 낮은 돌연변이 부담(TMB)이 특징이다.
RNA 시퀀싱 결과
-
RNA-seq 연구가 진행되면서, DNA 변이보다 전사체 수준의 정보가 임상적으로 더 의미 있음이 드러났다.
-
여러 연구팀이 DSRCT 종양의 RNA 프로파일을 구축했으며 MSKCC의 대규모 데이터(57개 샘플)는 곧 공개될 예정이다.
-
5개 세포주에서 EWSR1::WT1 억제 전후의 RNA-seq이 수행되어 융합 단백질이 조절하는 유전자 집합이 정의됐다.
ChIP-seq 결과
-
EWSR1::WT1의 DNA 결합 위치를 분석한 결과
-
WT1 고유의 결합 서열과 유사한 패턴
-
백혈병 세포에서의 WT1과는 완전히 다른 결합 특성
-
-
히스톤 변형, AR(안드로겐 수용체) 결합, 전사 조절 관련 크로마틴 패턴도 규명되었다.
EWSR1::WT1의 암유발 메커니즘
-
EWSR1::WT1은 EWSR1의 N-말단 활성화 도메인과 WT1의 3개 zinc finger가 융합된 전사인자이다.
-
세포핵에서 DNA에 직접 결합해 전사 조절을 수행한다.
-
융합 단백질 억제(shRNA) 시 DSRCT 세포 증식이 멈추며, 이 단백질의 존재 자체가 종양 생존에 필수적임이 증명됐다.
주요 전사 조절 특징
-
공통적으로 조절되는 유전자는 다음과 같다.
-
상향 조절(upregulated): 68~175개
-
하향 조절(downregulated): 166~223개
-
-
결합된 유전자의 약 90%는 발현이 증가하거나 안정적으로 유지되며 10%만 발현이 억제됐다.
-
WT1의 원래 결합 서열이 유지되지만 EWSR1::WT1은 세포 유형에 따라 다른 전사 조절 기능을 수행한다.
두 가지 주요 아이소폼
-
E+KTS / E–KTS 두 형태가 존재한다.
-
E–KTS 형태가 세포 성장 관련 유전자(CCND1 등)를 강하게 활성화하며 종양 증식에 더 직접적으로 관련됨이 밝혀졌다.
-
그러나 이 융합 단백질만으로는 변형(oncogenic transformation)이 일어나지 않는다.
-
p53 돌연변이나 후성유전학적 변화 등 보조적 요인이 필요하다.
주요 성장 경로 억제 타깃
a) NTRK3
-
EWSR1::WT1이 직접 조절하는 하위 경로
-
신경성 성장 수용체로, entrectinib 투여 시 DSRCT 세포 생존율이 현저히 감소했다.
-
3종의 PDX 모델 중 1개는 완전 성장 정지, 나머지 2개는 50~75% 억제
-
후속 약물 PBI-200이 임상 1/2상 진행 중
b) SIK1
-
EWSR1::WT1에 의해 발현이 유도되는 대사 조절 인산화효소
-
다른 암에서는 종양 억제 인자지만, DSRCT에서는 오히려 종양 성장에 필수적인 역할을 한다.
-
siRNA로 억제 시 DNA 복제 차단(MCM2 인산화 감소)으로 세포 사멸이 유도됐다.
-
SIK1 특이 억제제가 없어 임상 적용에는 추가 약물 개발이 필요하다.
c) BLK
-
B세포 활성화 관련 인산화효소
-
EWSR1::WT1과 암 줄기세포(cancer stem cell) 환경에서 모두 과발현된다.
-
억제 시 줄기세포 특성이 감소하고 항암제 감수성이 증가한다.
-
그러나 일반 종양세포에서는 발현이 낮아 단독 억제는 효과가 제한적이다.
-
다른 약제와 병용할 때 효과적일 가능성이 있다.
d) CCND-CDK4/6-RB 축
-
세포주기 조절 핵심 축으로, EWSR1::WT1(E–KTS형)이 CCND1 발현을 직접 유도한다.
-
팔보시클립(Palbociclib) 투여 시 RB 인산화 억제 및 종양 성장 억제 확인
-
DSRCT는 RB 유전자의 돌연변이가 드물어 CDK4/6 억제제에 반응할 가능성이 높음
e) EGFR
-
DSRCT에서 고발현되지만 EWSR1::WT1 직접 조절은 아니다.
-
세툭시맙(Cetuximab)·아파티닙(Afatinib) 병용 시 종양 부피 40% 감소
-
EWSR1::WT1과의 간접적 상호작용 가능성이 제기됨
-
다른 신호 억제제와 병용 시 상승 효과 기대
f) AR (Androgen Receptor)
-
DSRCT가 남성에 압도적으로 많은 점에서 주목된 경로
-
안드로겐 수용체 억제제(Flutamide, Enzalutamide 등)로 일부 환자에서 부분 반응 관찰
-
그러나 일부 실험에서는 AR 억제 후에도 세포 생존 유지 → AR 독립적 작용 또는 다른 핵 수용체(예: GR) 관여 가능성
-
향후 테스토스테론 신호와 EWSR1::WT1의 교차 규명 필요
g) PARP
-
DNA 손상 복구를 담당하는 효소
-
PARP 억제제(올라파립) 단독보다 테모졸로마이드 병용 시 시너지 효과 확인
-
세포 사멸 증가 및 PDX 모델에서 종양 성장 억제 관찰
h) Trabectedin / Lurbinectedin
-
DNA minor groove에 결합해 융합 단백질의 DNA 결합을 방해
-
Lurbinectedin은 EWSR1::WT1 단백질 발현 자체를 억제하며 종양 성장을 현저히 억제했다.
-
Trabectedin + Irinotecan 병용 시 완전 관해(Complete Response) 사례 보고
-
현재 임상시험(NCT05918640) 진행 중
i) CHK1
-
DNA 복구 신호 경로 핵심 단백질
-
억제제 Prexasertib 단독으로 DSRCT PDX에서 완전관해 확인
-
임상 1/2상에서 부분 반응 32%, 안정 병변 47%
-
이리노테칸 병용 시 재감수성(resensitization) 관찰
면역치료 타깃
a) B7-H3
-
DSRCT에서 거의 모든 샘플이 강하게 발현
-
복강 내 방사선 항체 치료(131I-omburtamab)로 복강 내 진행 지연 확인
-
현재 2상 임상시험 진행 중이며, B7-H3 CAR-T 세포치료도 병행 연구 중
b) HER2
-
DSRCT 일부에서 HER2가 고발현됨
-
HER2 이중항체(Bispecific antibody) 사용 시 마우스 모델에서 두 종류의 세포주 모두에서 지속적 완전 억제 확인
-
HER2 CAR-T 세포로 14개월 이상 병의 진행 억제 사례도 있음
-
향후 HER2 항체-약물 복합체(ADC) 연구가 예정돼 있다.
c) 네오펩타이드(Neopeptides) 기반 면역치료
-
EWSR1::WT1 융합 부위 자체가 새로운 항원으로 작용할 가능성 존재
-
가장 흔한 융합형(EWSR1 exon7 - WT1 exon8)에서 특이적 펩타이드 서열이 생성됨
-
이 융합부위 유래 펩타이드를 표적으로 하는 T세포 치료 연구가 진행 중이다.
d) Neogene 유전자
-
EWSR1::WT1이 새로운 전사 영역을 활성화시켜 '신유전자(Neogene)'를 만든다.
-
DSRCT에서 37개의 neogene이 확인되었고, 이 중 7개는 EWSR1::WT1 억제 시 75% 이상 발현 감소
-
면역 시스템에 의해 인식 가능한 신항원(neoantigen)으로 발전 가능성이 높다.
복합 치료 전략
-
DSRCT는 종양 이질성이 높고 단일 약물로 완전관해가 어렵다.
-
따라서 병용치료(Combination therapy)가 필수적이다.
병용치료의 주요 방향
-
EWSR1::WT1 하위 경로 억제 + 상위 조절 인자 억제
-
예: NTRK3 억제제 + CCND-CDK4/6 억제제
-
-
EWSR1::WT1 의존 경로 + 비의존 경로 병용
-
예: NTRK3 억제제(융합의존) + EGFR 억제제(비의존)
-
-
면역치료 타깃 복합화
-
예: HER2 + B7-H3 이중특이 항체
-
-
표적치료 + 면역치료 융합 전략
-
예: CDK4/6 억제제 → T세포 활성 증가 → HER2 이중항체와 병용 시 상승효과
-
NTRK3 억제 + NTRK3 CAR-T 조합도 가능성 있음.
-
결론
DSRCT의 치료 돌파구는 EWSR1::WT1에 의한 전사 조절 경로를 차단하는 것이다. 이와 함께 세포 성장 축(NTRK3, CDK4/6)과 표면 항원(B7-H3, HER2)을 동시에 억제하는 복합 치료전략이 가장 유망하다. 특히 이미 FDA 승인을 받은 표적 약물들을 조합하면 임상 전환이 빠르며, 향후 면역치료와 표적 억제제를 결합한 새로운 DSRCT 맞춤 치료가 가능할 것으로 보인다.
손님