Connecting the Dots: Telomere Shortening and Rheumatic Diseases (2024)

https://doi.org/10.3390/biom14101261

 

텔로미어는 염색체 말단에 위치한 반복적인 DNA 서열(TTAGGG)로, 염색체를 보호하여 유전체의 안정성을 유지하는 핵심적인 역할을 한다. 해당 리뷰 논문에서는 텔로미어 단축과 류머티즘 질환(예: 류머티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 등) 간의 상호작용 및 그 병리학적 의미를 종합적으로 분석했다.

 

텔로미어 단축의 주요 원인과 메커니즘

(1) 유전적 요인

• TERT(Telomerase Reverse Transcriptase), TERC(Telomerase RNA Component), 쉘터린 복합체 관련 유전자(TRF1, TRF2 등)의 변이는 텔로미어 길이 유지에 영향을 미친다.
• 특정 HLA-DR4 유전자와 같은 류머티즘 질환 연관 유전자는 텔로미어 단축과 상관관계가 있다.

(2) 환경적 요인

• 흡연, 비만, 과도한 자외선 노출, 만성 스트레스는 텔로미어 단축을 촉진한다.
• 스트레스 호르몬과 산화 스트레스는 텔로미어 복구 메커니즘을 저해하며, 이는 조기 노화 및 염증성 질환 발병 위험을 증가시킨다.

(3) 산화 스트레스와 염증

• 활성산소(ROS)는 텔로미어 DNA를 손상시키며, 특히 텔로미어가 구아닌(G) 반복 서열을 포함하고 있어 산화 스트레스에 민감하다.
• 만성 염증은 텔로머라아제의 억제를 유발해 텔로미어 복구를 방해한다. 이는 류머티즘 질환의 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-6 등)과 상호작용하여 악순환을 형성한다.

 

류머티즘 질환과 텔로미어 단축의 관계

(1) 류머티스 관절염(RA)

• RA 환자의 말초 혈액 단핵구(PBMC) 및 T 세포에서 텔로미어 길이가 일반인보다 짧으며, 이는 질병 활성도 및 산화 스트레스 증가와 연관이 있다.
• 텔로미어 단축은 CD4+ T 세포의 조기 노화를 유발하여 자가면역 반응을 증가시킨다.

(2) 전신 홍반성 루푸스(SLE)

• SLE 환자의 B 세포 및 T 세포는 텔로미어가 단축되어 있으며, 이는 SLE 질병 활동도(SLEDAI)와 높은 상관관계를 보인다.
• 텔로머라아제 활성 증가는 관찰되지만, 텔로미어 단축을 상쇄할 만큼 충분하지 않다.
• 염증 매개체(예: IL-10, TNF-α)의 과발현은 텔로미어 손상을 가속화하고, 이는 세포 노화 및 면역 체계의 조기 쇠퇴를 초래한다.

(3) 원발성 쇼그렌 증후군(pSS)

• pSS 환자의 침샘 및 림프구 DNA에서 텔로미어 단축이 발견되었다.
• 침샘 세포에서 텔로미어 단축은 ROS로 인한 DNA 손상을 유발하며, 이는 세포 노화와 염증성 반응을 악화시킨다.
• TGF-β1 및 IFN-γ와 같은 염증성 사이토카인은 텔로머라아제 발현을 억제하여 질병 진행을 가속화한다.

(4) 전신 경화증(SSc)

• SSc 환자는 말초 혈액 단핵구에서 짧은 텔로미어를 보이며, 이는 특히 ILD(간질성 폐질환)와 연관성이 높다.
• 텔로머라아제 활성 저하와 함께 autoantibody(TERF1) 생성이 관찰되며, 이는 염증을 심화시키고 세포 손상을 증가시킨다.

(5) 기타 류머티즘 질환

• 골관절염(OA), 통풍(Gout) 및 강직성 척추염(AS) 환자들에서도 텔로미어 단축이 관찰된다. 특히 통풍 환자는 텔로미어 단축이 염증성 발작과 심혈관계 질환과 밀접한 관련이 있다.

 

 

텔로미어 단축이 류머티즘 질환으로 이어지는 과정

(1) 정상 상태

• 정상적인 세포 분열 과정에서는 텔로미어가 점진적으로 짧아지지만, 텔로머라아제의 보완 작용으로 크게 문제가 발생하지 않는다.

(2) 텔로미어 단축의 가속화

• 산화 스트레스나 염증성 환경에서는 텔로미어 단축이 정상보다 빠르게 진행된다.
• 텔로미어 길이가 짧아지면서 염색체 말단 보호 기능이 약화된다.

(3) 세포 손상 및 염증 유발

• 짧아진 텔로미어는 세포 노화, 세포 사멸, DNA 손상을 유발하여 염증을 일으킨다.
• 손상된 세포는 염증성 신호를 더 많이 분비해 면역체계를 활성화한다.

(4) 류머티즘 질환 발병

• 반복적인 염증과 세포 손상은 자가면역 반응을 강화하고, 결국 류머티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 등으로 발전한다.

 

결론

텔로미어 단축은 류머티즘 질환의 병리적 과정에서 중요한 역할을 하며, 이에 따라 텔로미어 보호와 관리가 류머티즘 질환의 진행을 늦추고 삶의 질을 향상시키는 데 필수적이다. 미래에는 텔로미어 기반 치료법과 진단 기술이 더욱 발전하여 류머티즘 질환 환자들에게 새로운 희망을 제시할 것으로 기대된다.