Epigenetics in Human Obesity and Type 2 Diabetes (2019)

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.03.009

 

후생유전학은 DNA 서열을 변경하지 않으면서 유전자 발현과 세포 기능을 조절하는 메커니즘을 연구하는 학문이다. DNA 메틸화, 히스톤 변형, 비암호화 RNA 등이 대표적인 후생유전학적 메커니즘에 포함된다. 비만과 제2형 당뇨병(T2D)은 이러한 후생유전학적 변화와 밀접한 관련이 있으며, 환경 요인, 식습관, 운동 등 다양한 외부 요소가 이 변화를 유도할 수 있다. 후생유전학적 변화는 가역적이며, 이에 따라 비만과 T2D 예방 및 치료에 새로운 가능성을 제시한다.

 

후생유전학과 비만의 연관성

1. 비만의 원인과 후생유전학적 관점

• 비만의 급증은 단순히 유전적 요인으로 설명되지 않으며, 주로 환경적 요인(예: 고열량 식단, 신체활동 감소)에 의해 영향을 받는다.
• 후생유전학은 환경 요인이 유전자 발현을 변화시키는 메커니즘을 제공하며, 비만과 같은 빠른 표현형 변화를 설명할 수 있다.

2. DNA 메틸화와 비만

• DNA 메틸화는 세포에서 유전자의 발현을 억제하거나 촉진하는 역할을 한다.
• 연구 결과, 비만 환자에서 특정 CpG 사이트(메틸화 발생 위치)의 메틸화 패턴이 변하는 것이 관찰되었다.
  • 예: HIF3A 유전자는 저산소증에 반응하는 전사 인자로, 비만 환자의 지방 조직에서 메틸화가 증가하였으며, 이는 BMI(체질량지수)와도 밀접하게 연관되었다.
  • 또 다른 예로 CPT1A 유전자는 지방산 산화를 담당하며, 비만 환자에서 이 유전자의 메틸화 수준이 낮아졌다.

3. 지방 조직과 비만

• 지방 조직은 에너지를 저장하는 기관일 뿐만 아니라 내분비 기관으로도 작용한다. 비만 환자의 지방 조직에서 후생유전학적 변화가 관찰되었다.
  • 비만 환자에서 지방 조직 유전자 2,825개의 메틸화 변화와 이에 따른 유전자 발현 변화가 발견되었다.
  • 체중 감소 후에도 일부 CpG 사이트에서 메틸화 패턴이 복구되지 않는 경우도 확인되었다.

 

후생유전학과 제2형 당뇨병(T2D)

1. T2D의 특성과 후생유전학적 변화

• T2D는 만성적인 고혈당과 인슐린 저항성, 인슐린 분비 감소로 특징지어진다.
• 후생유전학적 연구는 T2D 환자의 다양한 조직(췌도, 간, 골격근 등)에서 DNA 메틸화 및 유전자 발현 변화를 확인하였다.

2. 췌도에서의 후생유전학적 변화

• T2D 환자의 췌도에서 DNA 메틸화가 증가한 유전자
  • INS: 인슐린 생성 유전자
  • PDX1: 인슐린 전사 활성화 조절 유전자
  • PPARGC1A: 세포 에너지 대사를 조절하는 유전자
• 이들 유전자의 메틸화 증가는 유전자 발현 감소 및 인슐린 분비 저하와 연관되었다.

3. 간 및 골격근 조직에서의 변화

• 간 조직에서는 1,000개 이상의 CpG 사이트에서 메틸화 변화가 관찰되었으며, 이는 포도당 대사 조절에 영향을 미쳤다.
• 골격근에서는 DNA 메틸화가 변화한 유전자 중 MEF2A와 같은 유전자가 발견되었으며, 이는 근육 대사와 T2D 병리에 기여할 수 있다.

 

식단과 후생유전학

1. 식단이 DNA 메틸화에 미치는 영향

• 엽산, 메티오닌 등의 섭취는 DNA 메틸화를 위한 메틸기 제공에 중요한 역할을 한다.
• 고지방 식단은 근육과 지방 조직의 DNA 메틸화 패턴을 변화시켜 대사 조절에 영향을 미친다.

2. 포화 지방 vs 불포화 지방

• 포화 지방(SFA) 섭취는 내장 지방 축적과 간 지방화 위험을 증가시키는 반면, 불포화 지방(PUFA)은 이러한 위험을 감소시키는 것으로 나타났다.
• 7주간의 식단 비교 연구에서 PUFA 섭취는 SFA 섭취에 비해 지방 조직의 CpG 메틸화 사이트 4,875곳에서 다른 반응을 보였다.

 

운동과 후생유전학

1. 운동이 DNA 메틸화에 미치는 효과

• 단기 및 장기 운동은 골격근과 지방 조직에서 DNA 메틸화 패턴을 변화시키며, 이는 유전자 발현과 대사 조절에 긍정적인 영향을 미친다.
• 연구 사례
  • 단기 운동은 골격근에서 PPARGC1A, PDK4 유전자의 메틸화를 감소시켜 유전자 활성화를 유도했다.
  • 장기 운동은 HDAC4, NCOR2와 같은 유전자의 메틸화를 증가시키며, 이로 인해 지방산 생성 억제가 관찰되었다.

2. 운동 효과의 개인차

• 연구에 따르면 운동 전 유전자 메틸화 상태가 운동 효과의 크기를 결정할 수 있는 요인으로 작용할 수 있다.
• 비만 환자는 건강한 사람보다 운동 후 유전자 메틸화 변화가 적게 나타나는 경향이 있었다.

 

 

비만과 관련된 DNA 메틸화 변화

비만과 관련하여 관찰된 DNA 메틸화 변화와 그로 인한 유전자 발현 변화를 나타낸다. 연구는 특정 조직(혈액, 지방 조직 등)에서 DNA 메틸화의 변화가 비만과 어떤 관계를 맺고 있는지 설명하고 있다.

1. DNA 메틸화의 증가 및 감소

   • 비만과 연관된 CpG 사이트에서 DNA 메틸화가 증가하거나 감소하는 패턴이 관찰되었다.
   • 이러한 메틸화 변화는 유전자 발현에도 영향을 미친다.

2. 대표적인 유전자와 조직

   • HIF3A: 비만과 관련된 대표 유전자로, 이 유전자의 DNA 메틸화 증가는 BMI(체질량지수)와 밀접하게 연관되었다.
   • CPT1A: 지방산 대사와 관련된 유전자로, DNA 메틸화가 감소하면 지방 대사가 방해받을 수 있다.
   • 이외에도 ABCG1, SOCS3와 같은 유전자가 비만과 연관된 DNA 메틸화 변화로 식별되었다.

3. 조직별 특이성

   • 후생유전학적 변화는 특정 조직(예: 지방 조직, 혈액)에서만 관찰되는 경우가 많다.
   • 이는 비만이 조직 특이적인 영향을 미친다는 것을 의미한다.

 

 

제2형 당뇨병(T2D)과 관련된 DNA 메틸화 변화

제2형 당뇨병 환자와 건강한 사람 간의 DNA 메틸화 차이를 나타낸다. 특정 조직(췌도, 골격근, 간 등)에서 관찰된 변화와 그로 인한 질병 발생 기전을 설명한다.

1. 췌도에서의 변화

   • INS: 인슐린을 생성하는 유전자이다. 이 유전자의 메틸화 증가로 인해 발현이 억제되고, 결과적으로 인슐린 분비가 감소하여 당뇨병이 유발된다.
   • PDX1, PPARGC1A: 인슐린 분비와 에너지 대사에 중요한 역할을 하는 유전자들로, 메틸화 증가로 인해 기능이 저하된다.

2. 골격근과 간에서의 변화

   • 골격근: 에너지 대사와 관련된 유전자(예: MEF2A)에서 메틸화 변화가 관찰되었다. 이는 인슐린 민감성과 근육 기능에 영향을 줄 수 있다.
   • 간: DNA 메틸화 변화가 포도당 생산 조절을 방해하여 혈당 상승을 유발한다.

3. T2D와 DNA 메틸화의 상호작용

   • T2D는 DNA 메틸화 패턴의 변화를 유발할 뿐만 아니라, 일부 경우에는 이러한 메틸화 변화가 T2D의 발병 원인이 되기도 한다.

 

핵심 요약

• 비만은 DNA 메틸화에 변화를 일으켜 지방 대사와 에너지 소비를 조절하는 유전자의 기능을 방해한다.
• 제2형 당뇨병은 췌도, 골격근, 간 등의 조직에서 DNA 메틸화와 유전자 발현 변화를 유도하여 질병을 악화시킨다.

 

결론

이 연구는 비만과 제2형 당뇨병(T2D)이 환경적 요인과 후생유전학적 변화(DNA 메틸화, 히스톤 변형 등)를 통해 유전자 발현과 대사 기능에 영향을 미친다는 점을 강조한다. 비만은 특정 유전자의 DNA 메틸화 패턴을 변화시켜 지방 대사와 에너지 소비를 방해하고, T2D는 췌도, 간, 골격근 등에서 유전자 발현을 억제하여 인슐린 저항성과 대사 장애를 유발한다. 특히, 후생유전학적 변화는 운동, 식단 등 생활습관 개선을 통해 조절 가능하다는 점에서, 비만과 T2D 예방 및 치료를 위한 새로운 전략으로 주목받고 있다.