Curcumin and Cancer (2019)

https://doi.org/10.3390/nu11102376

 

커큐민은 강황(Curcuma longa)의 뿌리에서 추출된 폴리페놀 화합물로, 1815년 처음 발견되었다. 이후 커큐민은 항산화, 항염증, 항암 효과로 전 세계적으로 연구되며, 특히 암 치료와 예방 분야에서 주목받고 있다. 연구에 따르면 커큐민은 다양한 세포 신호 경로와 생리적 과정을 조절하여 암세포의 증식을 억제하고 사멸을 유도한다. 그러나 낮은 생체이용률과 화학적 안정성 문제는 실질적인 임상 적용을 제한하는 요인으로 지적된다.

 

커큐민의 항암 메커니즘

1. 세포 신호 경로 조절

• NF-κB 억제
  • NF-κB는 암세포 증식, 염증, 세포 생존을 조절하는 주요 전사 인자이다.
  • 커큐민은 IκB kinase 억제를 통해 NF-κB의 핵으로의 이동을 차단하고, 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-6)의 발현을 감소시킨다.
• STAT3 억제
  • STAT3는 암세포의 생존 및 증식에 중요한 역할을 하며, Bcl-2와 같은 항사멸 단백질 발현을 촉진한다.
  • 커큐민은 STAT3 신호 경로를 차단함으로써 암세포의 증식을 억제하고 세포 사멸을 유도한다.
• EGFR 조절
  • EGFR(상피세포 성장 인자 수용체)은 세포 이동 및 증식 경로에 관여하며, 암세포의 전이를 촉진한다.
  • 커큐민은 EGFR 발현을 감소시켜 종양 성장을 억제한다.

2. 산화 및 염증 조절

• 항산화 효과
  • 커큐민은 활성산소종(ROS) 생성을 억제하여 세포 손상을 방지한다.
  • 고농도에서는 ROS 생성을 촉진하여 암세포의 손상을 유도하기도 한다.
• 염증성 사이토카인 억제
  • 커큐민은 염증 반응을 유발하는 사이토카인(TNF-α, IL-1β)을 억제하며, COX-2와 같은 염증 효소 발현을 감소시킨다.

3. 세포 주기 조절과 세포 사멸 유도

• 세포 주기 정지
  • 커큐민은 Cyclin D1을 감소시키고 p53과 Bax 같은 사멸 관련 단백질을 활성화하여 암세포의 세포 주기를 정지시킨다.
  • G1 또는 G2/M 단계에서 세포 주기를 차단하여 세포 증식을 막는다.
• 미토콘드리아 경로 활성화
  • 커큐민은 미토콘드리아에서 cytochrome c 방출을 유도하고, Caspase-3, -8 활성화를 통해 세포 사멸을 촉진한다.

 

주요 암 유형에서의 커큐민 효과

1. 유방암

• NF-κB 및 HER2 억제: NF-κB와 HER2-TK(티로신 키나아제)를 억제하여 암세포의 증식과 침투를 감소시킨다.
• ER 양성 세포 조절: 에스트로겐 수용체(ER) 발현을 억제하여 에스트로겐 의존적인 종양 성장을 방지한다.
• 미세 RNA 조절: 커큐민은 miR-19a와 같은 발암성 miRNA를 억제하고 miR-34a와 같은 종양 억제성 miRNA를 증가시킨다.

2. 폐암

• JAK2/STAT3 억제: 암세포 증식을 조절하는 주요 경로를 차단하여 세포 증식을 억제한다.
• Wnt/β-catenin 경로 억제: 암세포의 이동성과 증식을 저하시키고 세포 주기를 정지시킨다.
• 세포 사멸 유도: COX-2, EGFR, ERK1/2를 억제하여 폐암세포의 생존력을 감소시킨다.

3. 대장암

• NF-κB, COX-2 억제: 염증성 반응을 감소시켜 암 발생을 억제한다.
• 세포 주기 및 사멸 조절: Cyclin D1을 억제하고, p53 및 Bax를 증가시켜 암세포 사멸을 유도한다.

4. 간암

• Notch-1 신호 억제: 암세포의 이동성과 침투를 억제한다.
• 산화 손상 유도: ROS 생성을 촉진하여 암세포의 DNA와 미토콘드리아를 손상시킨다.

 

 

커큐민의 작용 기전

1. 억제(Downregulation)

커큐민은 암세포의 증식과 생존을 돕는 다양한 단백질과 신호 경로를 억제한다.

• NF-κB (Nuclear Factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells)
  • 염증과 암세포 생존을 조절하는 핵심 전사 인자로, 암세포 내 염증 반응을 활성화해 증식을 촉진한다.
  • 커큐민은 NF-κB의 핵으로 이동을 막아 암세포의 염증성 단백질(TNF-α, IL-6)과 증식 신호를 차단한다.
• STAT3 (Signal Transducer and Activator of Transcription 3)
  • 세포 생존과 항사멸 단백질(Bcl-2, Bcl-xL)의 발현을 증가시키는 신호 경로다.
  • 커큐민은 STAT3의 활성화를 차단해 암세포의 성장을 방해한다.
• EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) 및 HER2 (Human Epidermal Growth Factor Receptor 2)
  • 암세포의 증식, 전이, 생존에 중요한 신호 전달 경로로, 이들의 과도한 활성화는 암을 악화시킨다.
  • 커큐민은 이 경로를 억제해 암세포 증식을 줄이고 전이를 방해한다.
• Cyclin D1 및 MMP-9 (Matrix Metalloproteinase 9)
  • Cyclin D1은 세포 주기 진행을 돕고, MMP-9은 암세포의 이동성과 전이를 촉진한다.
  • 커큐민은 이 단백질들의 발현을 감소시켜 암세포가 증식하거나 주변 조직으로 침투하지 못하게 한다.

2. 활성화(Upregulation)

커큐민은 암세포의 자연적인 세포 사멸(apoptosis)을 촉진하는 단백질과 경로를 활성화한다.

• p53
  • 손상된 DNA를 인식하고 세포 사멸을 유도하는 단백질이다.
  • 커큐민은 p53을 활성화해 암세포의 사멸을 유도한다.
• Bax 및 Caspase (Caspase-3, -8 등)
  • Bax는 미토콘드리아에서 cytochrome c를 방출시켜 사멸 경로를 촉진하고, Caspase는 세포 사멸의 핵심 효소다.
  • 커큐민은 Bax를 활성화하고 Caspase 경로를 촉진해 암세포 사멸을 유도한다.

3. 조절(Modulation)

커큐민은 염증 반응과 산화 스트레스를 조절해 암세포의 생존 환경을 약화시킨다.

• 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1β, IL-6)
  • 암세포의 증식을 돕는 염증성 단백질들의 발현을 억제해 염증 반응을 줄인다.
• Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2)
  • 항산화 방어 시스템을 조절하며, 세포를 산화 스트레스에서 보호하거나 암세포 손상을 유도한다.
  • 커큐민은 Nrf2를 활성화해 산화 스트레스 환경을 조절한다.

 

커큐민의 임상 적용 한계와 개선 방안

1. 생체이용률 문제

• 커큐민은 낮은 흡수율, 빠른 대사, 체외 배출로 인해 혈중 농도가 낮게 유지된다.
• 경구 투여 시 최대 8g의 고용량에서도 혈중 커큐민 농도는 2.5 ng/mL로 매우 낮았다.

2. 개선 방안

• 나노 기술 활용: 리포좀, 나노입자, BCM-95®와 같은 제형은 흡수율과 안정성을 개선한다.
• 약물 병용 치료: 항암제(예: 파클리탁셀)와 병용 시 시너지 효과를 나타냈으며, 약물 내성 암에서도 효과를 보였다.

 

결론

커큐민은 암 예방과 치료에서 강력한 잠재력을 지닌 자연 성분으로, 세포 신호 경로와 염증 조절 능력을 통해 암세포의 증식과 전이를 억제할 수 있었다. 그러나 낮은 흡수율과 생체이용률 문제를 해결하기 위해 나노 기술과 약물 병용 등의 접근법이 필요하다는 점도 확인됐다. 추가적인 임상시험이 이를 보완하고 실질적인 치료제로서의 활용 가능성을 높일 수 있을 것이다.

 

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