핵심 3줄 요약

1. 식이 제한은 NADPH 리듬을 만들어 세포의 산화 손상을 막는다.

2. 간과 지방이 서로 다른 방식으로 NADPH를 관리해 노화를 늦춘다.

3. 먹고 쉬는 리듬이 세포의 젊음을 유지하는 장수의 핵심이다.

NADPH의 기본 역할

• NADPH는 활성산소(ROS)를 제거하는 항산화 효소 시스템(GPX, TRX 등)의 에너지 공급원이다.

• NADPH가 부족하면 세포 내 단백질과 지질이 산화 손상을 입는다.

• 노화가 진행되면 대부분의 조직에서 NADPH가 감소하지만, 간은 비교적 NADPH 균형을 유지한다.

• 이는 간이 말산효소(ME1)와 젖산탈수소효소(LDH)를 통해 산화-환원 균형을 조절하기 때문이다.

식이 제한(DR)이 NADPH를 조절하는 방식

• DR은 단식과 섭식이 반복되는 동안 NADPH 생성 효소 발현을 주기적으로 변화시킨다.

• 단식 시

  • 지방세포가 지방산을 분해해 에너지를 공급한다.

  • 간은 엽산회로를 통해 항산화용 NADPH를 생성한다.

• 섭식 시

  • 포도당이 들어오면 SREBP-1c, CHREBP 전사 인자가 활성화되어 지방 합성 관련 유전자가 켜진다.

  • 이때 말산효소(ME1)와 오탄당인산경로(PPP)가 활발해져 NADPH가 급격히 생성된다.

• 이러한 섭식–단식 리듬이 NADPH 농도에 진동(oscillation)을 만들어, 세포의 대사 유연성을 높이고 스트레스 저항력을 강화한다.

간과 백색 지방의 역할 차이

• 간은 NADPH를 이용해 산화 스트레스에 대응하고 백색 지방은 섭식 후 NADPH를 이용해 지방을 합성한다.

• DR은 이 두 조직의 NADPH 리듬을 서로 보완적으로 만들어 전체 대사 균형과 장수 효과를 극대화한다.

NADPH의 양면성

• NADPH가 적당히 많으면 세포 보호에 유리하지만, 과도하면 오히려 해롭다.

• NADPH가 과잉이면 지방 합성이 과도하게 진행되고, 염증이 증가하며 인슐린 저항성이 생긴다.

• G6PD(포도당-6-인산 탈수소효소) 과발현 시

  • 지방세포 내 NADPH 농도 증가 → 지방 축적 및 염증 유발

  • 대식세포 내 NADPH 증가 → 산화 스트레스와 염증성 사이토카인 분비 증가

• 반대로 G6PD 결핍(부분적 감소)은 쥐에서 수명 연장 효과를 보였다.

• 따라서 DR의 효과는 NADPH의 '양'이 아니라, 리듬과 균형에서 비롯된다.

간에서의 NADPH 생성 메커니즘

• 단식 48시간 후 간의 [NADPH]/[NADP+] 비율은 2~6배 증가한다.

• DR은 ATF4, Nrf2 같은 전사 인자를 활성화해 엽산회로 효소(MTHFD1, ALDH1L1 등)를 증가시킨다.

• 세린 대사가 활발해지면서 세포질 NADPH 생산이 촉진되고, 미토콘드리아 손상이 줄어든다.

• DR은 간의 항산화 시스템을 강화해 노화를 늦춘다.

백색 지방(WAT)의 NADPH 리듬

• DR은 WAT에서 NADPH 생성 효소 활성을 크게 높인다.

  • ME1: 약 3~4배 증가

  • G6PD, PGD: 약 5배 증가

• 이로 인해 식사 후 지방 합성과 NADPH 재생이 빠르게 이루어진다.

• 단식 시에는 반대로 지방산이 분해되어 에너지원으로 사용된다.

• DR은 WAT에서 SIRT1을 활성화시켜 항염증성 M2 대식세포를 증가시키고, 지방 갈변화(browning)를 유도해 열 생산과 에너지 소비를 늘린다.

수명 연장과 관련된 연구 결과

• 초파리에서 NADPH 생성 효소(ME1, Men) 과발현 → 수명 연장

• G6PD 결핍 생쥐 → 염증 감소, 심혈관 보호, 수명 연장

• DR은 NADPH 리듬을 통해 항산화 능력, 대사 안정성, 염증 억제를 유도한다.

• 간과 지방이 각각의 리듬에 맞춰 NADPH를 조절하면서 노화 속도를 늦추는 협력 체계를 형성한다.

섭식과 단식이 번갈아 작동하는 NADPH 셔틀: 시트르산 경로의 두 얼굴

1) 시트르산–피루브산 셔틀 (Citrate–Pyruvate Shuttle)

• 식사 후, 포도당이 풍부할 때 작동

• 포도당이 세포로 들어오면 시트르산(citrate)으로 바뀌어 미토콘드리아에서 세포질로 이동한다.

• 이 시트르산이 Acetyl-CoA(지방 합성의 재료)를 만들고, 동시에 NADPH를 생성한다.

• 만들어진 NADPH는 지방 합성과 콜레스테롤 합성 등에 쓰인다.

• 핵심 포인트

  • 이 회로는 에너지 저장 중심이다.

  • "먹었을 때" NADPH를 이용해 지방을 만드는 시스템이다.

2) 시트르산–α-케토글루타르산 셔틀 (Citrate–α-Ketoglutarate Shuttle)

• 단식 중, 포도당이 부족할 때 작동

• 지방산이나 케톤체를 분해해 에너지를 만들고, 그 과정에서 NADPH를 재생한다.

• 이 NADPH는 항산화 작용과 세포 손상 방지에 사용된다.

• 핵심 포인트

  • 이 회로는 세포 보호 중심이다.

  • "굶었을 때" 세포를 산화 스트레스로부터 지키는 시스템이다.

3) 두 회로의 관계

• 두 회로는 서로 경쟁하지 않고, 섭식–단식 주기에 따라 번갈아 작동한다.

• 식사 후에는 지방 합성용 NADPH, 단식 중에는 항산화용 NADPH를 생산한다.

• 이런 NADPH의 리듬적 순환이 세포의 산화환원 균형을 유지하고, 장기적으로 노화 속도를 늦추는 핵심 메커니즘으로 작용한다.

결론

식이 제한은 NADPH의 '양'을 늘리는 것이 아니라, 섭식–단식 주기에 따라 NADPH의 리듬을 만드는 것이 핵심이다. 간은 항산화 중심으로 NADPH를 생성하고, 지방조직은 섭식기에 NADPH를 활용해 지방을 만들며, 단식기에는 이를 재충전한다. 이 주기적 NADPH 리듬이 세포의 산화 스트레스를 줄이고 에너지 균형을 유지해 결과적으로 노화를 늦추고 수명을 연장시킨다.