Glycine, the smallest amino acid, confers neuroprotection against d-galactose-induced neurodegeneration and memory impairment by regulating c-Jun N-terminal kinase in the mouse brain (2020)

https://doi.org/10.1186/s12974-020-01989-w

 

이번 연구는 글리신(glycine)이 D-갈락토오스(D-galactose)로 유도된 신경 퇴행과 기억력 저하를 억제하는 메커니즘을 분석했다. D-갈락토오스는 과도한 산화 스트레스와 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS)을 유발해 신경 세포 사멸, 염증, 시냅스 손상, 기억력 감퇴를 초래한다. 연구팀은 글리신이 활성화된 c-Jun N-terminal kinase(JNK) 신호 전달을 억제해 이런 부정적 영향을 억제한다는 점을 확인했다. 글리신은 신경 세포를 보호하는 동시에 기억력과 학습 능력을 향상시키는 효과를 보였다.

 

D-갈락토오스와 신경 퇴행

D-갈락토오스는 체내에서 자연적으로 생성되는 물질이지만, 과도한 양이 축적되면 다음과 같은 부작용이 나타난다.

• 산화 스트레스와 활성 산소종(ROS) 증가
  D-갈락토오스는 ROS 생성을 증가시켜 세포 내 산화적 손상을 유발한다. 이는 단백질, 지질, DNA를 손상시키고 신경 세포의 항상성을 깨트려 결국 세포 사멸로 이어진다.

• 신경 세포 손상 및 염증
  산화 스트레스는 JNK라는 신호 경로를 활성화해 세포 자멸(apoptosis)을 유도하며, 염증성 사이토카인(IL-1β, TNF-α)을 증가시켜 신경 염증을 악화시킨다.

• 기억력 저하 및 신경 퇴행 모델
  연구팀은 D-갈락토오스를 실험용 생쥐에 주입해 기억력과 학습 능력이 저하된 노화 모델을 제작했다. 이는 인간의 신경 퇴행성 질환(알츠하이머, 파킨슨병 등)과 유사한 메커니즘을 가진다.

 

글리신의 신경 보호 메커니즘

1. 산화 스트레스 완화
   글리신은 항산화 단백질인 Nrf2와 HO-1의 발현을 증가시켜 D-갈락토오스가 유발한 산화 스트레스를 억제했다. 이는 신경 세포 손상을 줄이고 ROS와 지질 과산화(LPO) 수치를 낮추는 데 효과적이었다.

2. JNK 신호 경로 억제
   글리신은 JNK 활성화(인산화된 JNK, p-JNK)를 억제해 신경 세포 자멸을 차단했다. 연구팀은 글리신이 다음과 같은 단백질의 발현을 조절했다고 보고했다.

   • 억제된 단백질: cleaved caspase-3, cytochrome c, PARP-1
   • 증가된 단백질: Bcl-2(항세포사멸 단백질)
     이를 통해 글리신은 신경 세포 사멸을 막고 뇌 조직 손상을 최소화했다.

3. 신경 염증 완화
   글리신은 염증성 사이토카인(IL-1β, TNF-α)의 발현을 감소시켰다. 또한, 글리아 세포의 과도한 활성화를 억제해 신경 염증을 완화했다.

   • 억제된 염증 관련 단백질: GFAP(성상세포 마커), Iba-1(미세아교세포 마커)
     이는 염증 반응으로 인한 추가 손상을 줄이는 데 중요한 역할을 했다.

4. 시냅스 기능 회복
   글리신은 시냅스 단백질의 발현을 증가시켜 신경 연결성과 뇌 기능을 개선했다.

   • 증가된 단백질: synaptophysin(SYP), syntaxin(SYN), PSD95
     이는 기억력과 학습 능력을 회복하는 데 기여했다.

 

연구 방법 및 결과

1. 실험 대상 및 처리 방법

   • 8주 된 C57BL/6N 생쥐를 대상으로 4개 그룹(정상군, D-갈 처리군, D-갈+글리신 처리군, 글리신 단독 처리군)으로 나눠 60일간 실험
   • D-갈: 100 mg/kg/일, 글리신: 1 g/kg/일로 각각 투여

2. 행동 분석

   • Morris Water Maze 테스트: 기억력과 학습 능력을 측정. 글리신은 D-갈 처리로 손상된 기억력과 학습 능력을 개선했다.
   • Y-maze 테스트: 공간 기억 능력 평가. 글리신은 D-갈 처리군의 짧은 기억력 저하를 완화했다.

3. 뇌 조직 분석

   • Western blotting 및 면역 형광법으로 항산화 단백질(Nrf2, HO-1), 염증성 사이토카인(IL-1β, TNF-α), 시냅스 단백질(PSD95, SYP) 발현량을 측정
   • 글리신은 D-갈 처리로 억제된 항산화 단백질 발현을 회복하고, 염증 관련 단백질과 신경 손상을 줄이는 효과를 보였다.

 

글리신의 실제 활용 가능성

연구 결과에 따르면, 글리신은 다음과 같은 이유로 신경 보호제로 활용될 가능성이 있다.

• 안전성: 글리신은 부작용이 거의 없으며, 비용 효율적으로 사용 가능하다.
• 효과성: 글리신은 기억력 저하를 방지하고 뇌 손상을 줄이는 데 효과적이다.
• 적용성: 노화와 관련된 질환(알츠하이머, 파킨슨병 등)의 예방과 관리에 도움이 될 수 있다.

 

 

글리신이 D-갈락토오스로 유도된 시냅스 기능 손상과 기억력 저하를 완화하는 효과

1. Western blot 분석 결과 (시냅스 단백질 발현)

• 내용: 시냅스 기능에 중요한 단백질(PSD95, Synaptophysin, Syntaxin)의 발현 변화를 Western blot으로 분석
• 결과
  • D-갈 처리군: 시냅스 단백질 발현이 크게 감소 → 시냅스 연결 약화 및 신경 손상 시사
  • 글리신 처리군: 감소된 단백질 발현이 정상 수준으로 회복 → 글리신이 시냅스 구조와 기능 회복에 기여
• 글리신이 신경 세포 간 연결을 강화하여 기억력과 학습 능력을 개선할 수 있음을 보여줌

2. 면역 형광법 결과 (PSD95 단백질 발현)

• 내용: PSD95 단백질의 발현을 뇌의 해마와 대뇌 피질에서 시각적으로 관찰
• 결과
  • D-갈 처리군: PSD95 발현이 감소하여 시냅스 손상을 나타냄
  • 글리신 처리군: PSD95 발현이 증가하여 시냅스 복구와 신경 보호 효과를 입증
• 글리신이 손상된 시냅스를 효과적으로 회복시켜 신경 네트워크의 안정성을 유지함

3. 행동 실험 결과 (Morris Water Maze와 Y-maze)

• 내용: 기억력과 학습 능력을 측정하는 행동 실험 결과를 도식화
• 결과
  • Morris Water Maze 테스트
    • D-갈 처리군: 학습 속도가 느려지고, 목표 지점 도달 시간이 증가
    • 글리신 처리군: 학습 속도가 정상 수준으로 회복되며 기억력 개선
  • Y-maze 테스트
    • D-갈 처리군: 자발적 변화율이 감소(기억력 저하)
    • 글리신 처리군: 자발적 변화율이 증가(짧은 기억력 회복)
• 글리신이 행동적 수준에서도 기억력 손상을 완화하는 효과를 보여줌

 

연구 결론

글리신은 D-갈락토오스로 손상된 뇌 기능을 회복시키는 강력한 신경 보호제로 작용했다. 글리신은 항산화 단백질을 활성화하고, JNK 신호 경로를 억제하며, 염증 반응을 줄였다. 이로 인해 시냅스 기능이 회복되고, 기억력과 학습 능력이 정상 수준으로 개선됐다. 연구는 글리신이 안전하고 효과적인 뇌 건강 관리 보조제로 활용될 가능성을 보여준다.

 

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