MD1003 (high-dose biotin) for the treatment of progressive multiple sclerosis; A randomised, double-blind, placebo-controlled study (2016)

https://doi.org/10.1177/1352458516667568

 

다발성 경화증(Multiple Sclerosis, MS)은 주로 젊은 성인에게 발병하는 신경계 질환으로, 진행성 다발성 경화증(PPMS, SPMS)으로 나뉜다. 진행성 MS에서는 항염증 치료제가 제한적 효과를 보이며, 만성 탈수초화와 미토콘드리아 기능 부전이 주된 원인이다. MD1003은 고용량의 약제급 비오틴으로, 이전의 파일럿 연구에서 일부 진행성 MS 환자에게서 유의미한 효과를 보였다. 본 연구에서는 이러한 효과를 이중 맹검, 위약 대조 연구로 검증하고자 하였다.

 

주요 결과

• MD1003을 투여받은 환자 중 12.6%가 9개월 차에서 12개월 차까지 장애 개선을 보였으며, 위약군에서는 이러한 개선이 관찰되지 않았다(p=0.005).
• MD1003은 EDSS 점수의 증가를 억제하고, 환자 및 임상의의 전반적인 상태 평가에서 긍정적인 변화를 나타냈다.

 

연구 방법

1. 연구 디자인

   • 연구 유형: 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 임상 연구
   • 연구 기간
     • 1단계: 12개월간의 이중 맹검, 위약 대조 연구
     • 2단계: 12개월간의 오픈 레이블 확장 연구로 모든 환자가 MD1003 복용
   • 연구 장소: 프랑스 전역 16개의 MS 전문 치료 센터

2. 대상자 선정 및 제외 기준

   • 대상자 선정 기준
     • 연령: 18세 이상 75세 이하
     • 진단 기준: 수정된 McDonald 및 Lublin 기준에 따른 PPMS 또는 SPMS 진단
     • 임상적 조건: 최근 2년간 장애 악화 증거(EDSS 점수 기준)
     • EDSS 기준
       • 4.5~5.5점 환자: 최소 1점의 EDSS 증가 필요
       • 6~7점 환자: 최소 0.5점의 EDSS 증가 필요
   • 대상자 제외 기준
     • 최근 1년 내 임상적 또는 영상학적 염증 활성 증거
     • 기타 신경학적 장애 또는 진행성 질환 동반
     • 특정 면역억제제 사용 등 연구 결과에 영향을 줄 수 있는 조건

3. 치료군 및 위약군 배정

   • 무작위 배정: 2:1 비율로 무작위 배정
     • MD1003 치료군: 103명
     • 위약군: 51명
   • 치료 방법
     • MD1003: 고용량 비오틴(100mg)을 하루 3회 경구 투여
     • 위약: 외형과 맛이 동일한 캡슐을 하루 3회 투여
   • 확장 연구
     • 12개월 후, 모든 환자가 MD1003(100mg)을 동일한 방식으로 투여
     • 치료군 및 위약군 모두 확장 연구에 참여하여 MD1003의 장기적 효과 확인

4. 평가 지표 및 데이터 수집

   • 주요 평가 지표
     • 장애 개선: EDSS 점수 감소 또는 TW25(25피트 걷기 시간) 개선
     • 장애 개선 기준
       • EDSS 점수 감소
         • 4.5~5.5점 환자: 1점 이상 감소
         • 6~7점 환자: 0.5점 이상 감소
       • TW25 개선: 이전 최적값 대비 20% 이상 개선
     • 장애 개선 확인 시점: 9개월 차에서 12개월 차까지 개선이 유지된 경우
   • 2차 평가 지표
     • EDSS 변화: 무작위 배정 시점 대비 12개월 시점의 평균 변화
     • 임상적 인상 변화
       • Clinician Global Impression (CGI): 임상의 평가
       • Subject Global Impression (SGI): 환자 본인의 주관적 평가
     • 추가 평가 항목
       • Multiple Sclerosis Walking Scale(MSWS): 걷기 기능 평가
       • Short Form 36 Health Survey(SF-36): 전반적인 삶의 질 평가
       • Modified Fatigue Impact Scale(MFIS): 피로의 영향 평가
       • Nine-Hole Peg Test(9-HPT): 손 기능 평가

5. 통계 분석 방법

   • 비율 비교
     • Fisher’s exact test: 치료군과 위약군 간 주요 평가 지표 달성 비율 비교
   • 평균 비교
     • Mann–Whitney U test: 두 군 간 비정규 분포 데이터를 비교
   • 분석 기준
     • 의도치료(Intention-to-treat, ITT) 분석: 모든 무작위 배정 환자 대상

 

 

 

그래프 설명

1. EDSS Change Over Time: 시간 경과에 따른 MD1003 치료군과 위약군의 EDSS 점수 변화로, MD1003 치료군에서는 EDSS 점수가 거의 변화가 없는 반면 위약군에서는 점수가 점진적으로 증가하는 경향을 보인다.

2. Disability Improvement Over Time: 시간에 따른 장애 개선 비율을 나타내며, MD1003 치료군은 초기 12개월 동안 장애 개선 비율이 증가하고, 확장 단계에서도 개선이 유지되었다. 반면, 위약군은 MD1003로 전환된 후 개선을 보였다.

3. Proportion with EDSS Progression Over Time: 시간에 따른 EDSS 점수 진행 비율을 보여준다. MD1003 치료군에서는 시간이 지나도 점수 진행 비율이 낮게 유지되었으나, 위약군에서는 점진적으로 증가하는 경향을 보인다.

 

연구 결과

1. 연구 대상자 기본 정보

   • 총 대상자 수: 154명
     • MD1003 치료군: 103명
     • 위약군: 51명
   • 성별
     • 치료군: 여성 53명(51.5%), 남성 50명(48.5%)
     • 위약군: 여성 30명(58.8%), 남성 21명(41.2%)
   • 평균 연령
     • 치료군: 51.8세 (표준편차 9.1)
     • 위약군: 50.7세 (표준편차 8.4)
   • 질병 유형
     • PPMS 비율: 치료군 40.8%, 위약군 25.5%
     • SPMS 비율: 치료군 59.2%, 위약군 74.5%
   • 질병 지속 기간
     • 치료군: 평균 14.8년
     • 위약군: 평균 17.4년

2. 주요 연구 결과

   • 장애 개선 비율
     • MD1003 치료군에서 13명(12.6%)의 환자가 9개월 차에서 12개월 차까지 장애 개선을 보임
     • 위약군에서는 장애 개선을 보인 환자 없음(p=0.005)
   • 장애 개선의 구체적 내용
     • EDSS 점수 개선: 치료군 중 76.9%의 환자(10명)가 EDSS 점수 감소
     • TW25 개선: 5명(38.5%)의 환자가 25피트 걷기 시간에서 20% 이상의 개선을 보임
     • 동시 개선: 2명(15.4%)의 환자가 EDSS와 TW25에서 모두 개선을 보임
   • 장기적 개선 효과
     • MD1003 치료군에서 초기 12개월의 개선 효과가 24개월까지 유지된 사례가 다수(77%)
     • 위약군에서 MD1003로 전환된 후 일부(7.1%)에서 18개월 시점에 장애 개선 발생

3. 2차 연구 결과

   • EDSS 점수 변화
     • 12개월 시점: 치료군은 평균적으로 점수 감소(-0.03), 위약군은 점수 증가(+0.13)
     • 24개월 시점: 치료군의 EDSS 점수 안정화, 위약군에서 MD1003 전환 후 장애 진행 중단
   • 임상적 인상 변화
     • CGI 점수: 치료군이 위약군보다 더 긍정적인 평가(p<0.001)
     • SGI 점수: 환자 자신이 느끼는 변화에서도 치료군이 우세(p=0.009)
   • 기타 평가 지표
     • TW25 시간 개선: 치료군 중 20% 이상 개선을 보인 환자 비율이 위약군보다 높음(p=0.03)
     • MSWS 및 SF-36: 치료군에서 걷기 능력 개선 경향, 전반적인 삶의 질 측면에서 유의미한 차이는 나타나지 않음

4. 안전성 및 부작용 분석

   • 부작용 발생률
     • 치료군: 81.6%가 부작용을 보고(대부분 경증 또는 중등도)
     • 위약군: 84.3%가 부작용을 보고
   • 심각한 부작용
     • 치료군에서 자살 1건 발생(치료와 직접적 연관성은 없음)
     • 두 군 모두에서 다발성 경화증 재발이 보고됨(치료군 4.9%, 위약군 7.8%)
   • 비오틴의 실험실 검사 간섭
     • 갑상선 기능 검사: 비오틴이 일부 갑상선 검사의 결과에 영향을 미쳐 잘못된 고지혈증 또는 저갑상선증 진단의 원인이 될 수 있음
     • 비오틴 복용 중 검사 방법: 비오틴에 의한 검사 간섭을 줄이기 위해 비오틴이 포함되지 않은 검사 방법을 사용하는 것이 권장됨

 

연구 결론

고용량 비오틴은 일부 진행성 MS 환자에서 장애를 역전시키고, 장기적으로 장애 악화를 막는 데 도움을 줄 수 있음을 시사한다. 이는 기존 치료 옵션이 제한된 상황에서 중요한 진전이다.

 

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