Fasting-Mimicking Diet Modulates Microbiota and Promotes Intestinal Regeneration to Reduce Inflammatory Bowel Disease Pathology (2019)

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.02.019

 

염증성 장 질환(IBD)은 크론병(Crohn's Disease)과 궤양성 대장염(Ulcerative Colitis)을 포함하며, 만성적인 장 염증과 조직 손상을 특징으로 하는 질환이다. IBD는 유전적 요인과 항생제 사용, 불균형한 장내 미생물 등의 환경적 요인과 연관이 깊다. 해당 논문은 단식 모방 식단(Fasting-Mimicking Diet, FMD)이 IBD와 관련된 병리학적 증상을 완화하고, 장내 재생 및 면역 조절에 미치는 영향을 분석한 연구이다. FMD는 칼로리와 단백질이 제한된 식단으로, 단식의 생리학적 효과를 모방하며 조직 재생을 촉진할 수 있다. 연구는 마우스 모델과 초기 인간 임상 실험을 통해 FMD의 다차원적 효과를 밝혔다.

 

연구 방법

1. 마우스 모델

   • 만성 DSS(덱스트란 황산나트륨) 모델을 사용하여 IBD 병리 모사
   • FMD 그룹과 물 단식 그룹(Water-Only Fasting, WF)을 비교
   • FMD는 4일 주기로 시행되었으며, 사이에 일반 식이를 제공
   • 주요 평가 항목: 대장 길이, 조직 염증 지수, 면역세포 구성 변화, 장내 미생물 조성

2. 임상 연구

   • 인간 대상 초기 실험에서 3회 FMD 주기의 전신 염증 변화 관찰
   • 주요 평가 항목: C-반응성 단백질(CRP) 수준, 백혈구 및 림프구 수

 

연구 결과

1. FMD가 염증과 면역 반응을 억제

• 염증 억제: FMD는 DSS로 유발된 장 염증을 억제하였으며, 염증성 면역세포(CD4+, CD8+ T세포, CD11b+ 대식세포)가 감소했다.
• 면역 조절: DSS로 증가된 림프구와 CD45+ 백혈구가 FMD 이후 감소하였으며, 이는 장내 염증 완화와 연관되었다.
• 장벽 복원: 장내 투과성 지표(FITC-dextran 흡수율)가 FMD 그룹에서 정상 수준으로 회복되었다.

2. 장 조직의 재생 촉진

• 줄기세포 수 증가: FMD는 대장 및 소장의 Lgr5+ 줄기세포와 BrdU+ 세포를 증가시켰다. 이는 장 조직 재생과 복구를 촉진하는 중요한 역할을 한다.
• 점막 구조 회복: DSS로 감소된 대장 길이가 FMD를 통해 유의미하게 증가하여 정상 수준으로 회복되었다.

3. 장내 미생물 조성 변화

• 유익균 증식
  • Lactobacillaceae(유산균)와 Bifidobacteriaceae(비피도박테리아)의 비율이 크게 증가
  • DSS로 증가한 유해균(S24-7)의 비율은 감소
• 특정 균주의 역할
  • Bifidobacteriaceae는 DSS로 유발된 장 염증을 완화하는 데 기여
  • Lactobacillaceae는 T세포 조절 및 장내 면역 반응 개선에 효과적

4. 임상 연구 결과: 전신 염증 완화

• 염증 표지자 감소: FMD는 인간 대상 연구에서 CRP 수치를 낮추고 백혈구 및 림프구 수를 감소시켰다.
• 3회 주기 FMD 효과: 염증이 높은 환자 그룹에서 백혈구 수와 림프구 수가 유의미하게 감소하였으며, 이는 염증성 상태의 완화를 나타낸다.

 

 

FMD가 염증성 장 질환 증상에 미치는 영향

1. Disease Activity Index (DAI, 질병 활동 지수) 변화

   • DSS로 유발된 장 염증 모델에서, FMD 그룹의 질병 활동 지수는 FMD 주기 시작 후 크게 감소하였다.
   • 물 단식 그룹은 염증 억제 효과가 미미하거나, 일시적으로 증상이 악화되는 경향이 있었다.

2. 대장 및 소장 길이 변화

   • DSS 처리는 대장 길이를 단축시키고 조직 손상을 유발하였으나, FMD 주기를 시행한 마우스에서 대장 길이가 정상 수준으로 회복되었다.
   • 소장 길이 또한 FMD를 통해 유의미하게 증가하여, 조직 회복 효과를 보여주었다.
   • 반면, 물 단식 그룹에서는 대장과 소장 길이의 개선 효과가 나타나지 않았다.

3. 염증 표지자 개선

   • 염증 정도를 나타내는 대변 내 혈액 검사(Hemoccult test) 결과, FMD 그룹에서 대변 내 혈액이 유의미하게 감소한 것으로 나타났다.
   • 물 단식 그룹에서는 오히려 혈액 양이 증가하거나 개선 효과가 관찰되지 않았다.

 

 

FMD를 통한 장 재생과 조직 복구

1. 소장 및 대장의 줄기세포 재생 효과

• BrdU+ 세포: BrdU(브로모데옥시우라딘)는 세포 분열을 나타내는 지표이다. FMD 그룹에서 BrdU+ 세포 수가 증가하여 장 점막에서 활발한 세포 재생이 이루어짐을 보여준다.
• Lgr5+ 세포: Lgr5는 줄기세포의 주요 마커이다. FMD를 받은 마우스에서는 소장과 대장에서 Lgr5+ 줄기세포 수가 유의미하게 증가하였으며, 이는 손상된 조직 복구의 중요한 요소로 작용한다.

2. Sox9+ 세포 증가

• Sox9는 줄기세포와 관련된 또 다른 마커로, 장 점막의 재생과 유지에 기여한다. FMD 그룹에서 Sox9+ 세포가 대폭 증가하여, 염증성 상태에서도 장 점막을 안정적으로 복구하는 역할을 확인할 수 있었다.

3. 염증 완화와 재생의 균형

• FMD 그룹은 염증 세포의 수(CD4+, CD8+, CD11b+)를 줄이는 동시에 재생 세포(BrdU+, Lgr5+, Sox9+)의 수를 증가시킨다. 이는 조직 손상을 회복하면서 염증을 억제하는 이중 효과를 나타낸다.

 

연구 결론

단식 모방 식단은 장 점막 손상을 회복하고, 염증성 면역세포를 감소시키며, 유익한 장내 미생물 군집을 증대시키는 다차원적 효과를 통해 IBD 증상 완화에 기여할 수 있다. 이러한 결과는 FMD가 염증성 질환의 치료 및 관리에서 효과적인 전략이 될 가능성을 제시하며, 추가 임상 연구를 통해 치료 잠재력을 확인할 필요가 있다.