고령 쥐 실험에서 확인된 테아닌의 항스트레스 효과

Theanine, a Tea-Leaf-Specific Amino Acid, Alleviates Stress through Modulation of Npas4 Expression in Group-Housed Older Mice (2023)

https://doi.org/10.3390/ijms24043983

 

해당 논문은 차잎에만 존재하는 특이적인 아미노산인 테아닌(theanine)이 고령 쥐에서 스트레스를 유발하는 집단 사육 조건(group housing) 하에서 어떤 방식으로 스트레스를 줄이는지를 분자생물학적 수준에서 분석한 동물 실험 연구이다. 특히 스트레스 반응에 중요한 역할을 하는 유전자 Npas4의 발현 조절에 주목했으며, 테아닌이 스트레스 환경에서 이 유전자의 억제를 어떻게 차단하는지를 규명하였다.

 

연구 배경

• 테아닌(L-theanine)은 녹차(Camellia sinensis)에만 존재하는 아미노산으로, 글루타민과 유사한 구조 덕분에 혈액뇌장벽을 통과해 뇌에 도달할 수 있다.

• 기존 연구들은 테아닌이 α-파 증가, 이완 효과, 스트레스 감소 등 다양한 신경계 효능을 가진다고 보고해왔다.

• Npas4 (Neuronal PAS domain protein 4)는 신경세포 내 흥분-억제 균형을 조절하는 칼슘 의존성 전사인자로, 스트레스 회복 능력과 관련이 있다. 고스트레스 환경에서는 이 유전자의 발현이 억제되는 경향이 있다.

• 이 논문은 테아닌이 스트레스 유도 환경에서 Npas4 유전자의 발현을 어떻게 유지시키는지를 중점적으로 분석했다.

 

실험 방법 및 설계

1. 실험 동물

• 종: ddY 수컷 생쥐 (스트레스에 강한 outbred strain)

• 연령: 생후 4주 시작, 실험 시점 기준 2개월(1개월 사육), 7개월(6개월 사육)

2. 사육 조건

1. 단독 사육 (Single-housed)

2. 두 마리 사육 (Double-housed)

3. 여섯 마리 집단 사육 (Group-housed)

3. 테아닌 섭취 조건

• 테아닌을 포함한 물 (20 µg/mL)을 자유롭게 섭취

• 대조군은 일반 물 섭취

• 하루 약 10 mL 물을 섭취함

 

 

연구 결과

1. 부신비대 (Adrenal Hypertrophy)로 나타나는 스트레스 반응

• 고령 쥐(7개월) 중 집단 사육된 쥐는 부신 무게가 유의하게 증가했으며, 이는 스트레스 반응이 지속되고 있다는 신호이다.

• 테아닌을 섭취한 집단에서는 이러한 부신 비대가 억제되어 스트레스 완화 효과가 입증되었다.

• 단독 또는 2마리 사육 쥐에서는 부신 무게 증가가 상대적으로 적었으며, 특히 2마리 사육 조건이 가장 낮은 스트레스 상태로 나타났다.

2. 신경 유전자 REST와 Npas4의 상반된 발현

• REST (Repressor Element-1 Silencing Transcription Factor)는 신경계 흥분을 억제하는 유전자로 고령 쥐에서 발현이 증가하였다.

• REST 발현은 집단 사육 고령 쥐에서 가장 높게 나타났으며, 이는 스트레스 환경에서 신경 흥분을 억제하려는 보상 메커니즘으로 해석된다.

• 반면, Npas4 발현은 동일 조건에서 유의하게 감소했다. REST의 발현 증가가 Npas4를 억제하는 방향으로 작용했을 가능성이 제시된다.

3. 염증성 유전자 발현 변화

• IL-1β (Interleukin-1β)는 집단 사육된 고령 쥐에서 발현이 증가해 스트레스 관련 염증 반응을 나타냈다.

• 하지만 테아닌은 IL-1β 발현에 영향을 주지 않았으며, 주요 효과는 염증 조절보다는 신경 유전자 조절에 집중된 것으로 나타났다.

 

테아닌의 분자 수준 작용 기전

1. Npas4 억제 유전자들의 발현 변화

• holo-GR (활성형 글루코코르티코이드 수용체)와 Dnmt3a (DNA 메틸트랜스퍼레이즈 3a)는 Npas4의 전사 억제를 유도하는 유전자로 알려져 있다.

• 집단 사육된 고령 쥐에서 이 두 유전자가 모두 유의하게 발현 증가하였다.

• 테아닌 섭취 시 holo-GR과 Dnmt3a의 발현이 감소하여, Npas4의 억제가 완화되었고 발현이 회복되는 경향을 보였다.

• 이는 테아닌이 Npas4를 직접적으로 자극한다기보다 억제 인자들을 줄임으로써 간접적으로 발현을 유지시키는 방식으로 작용함을 시사한다.

2. IEGs (즉각 초기 유전자)의 발현 변화

• Fos, Arc, Egr2, Nr4a1 등의 유전자는 신경계 흥분 또는 스트레스 반응 지표로 사용되며, 테아닌 섭취 시 젊은 쥐에서 발현이 감소하였다.

• 이는 테아닌이 기본적인 신경 흥분성을 낮추는 작용을 가질 수 있음을 시사한다.

• 고령 쥐에서는 이들 유전자 발현이 크게 변하지 않았으며, 이는 연령 또는 적응에 따른 차이로 해석된다.

 

 

테아닌이 노화된 뇌에서 스트레스 반응을 완화하는 유전자 조절 메커니즘

1. 스트레스와 노화가 뇌에 미치는 영향

• 집단 사육 + 고령 환경에서는 뇌 속에서 다음과 같은 일이 일어난다.

  • REST라는 유전자가 활성화되어 흥분성 신경 활성을 억제하려는 반응을 보임

  • 동시에, holo-GR(활성형 글루코코르티코이드 수용체)와 Dnmt3a(DNA 메틸화 효소)가 증가함

  • 이 세 가지는 모두 Npas4 유전자 발현을 억제하는 방향으로 작용함

2. Npas4 억제 → 스트레스 증가

• Npas4는 뇌에서 흥분과 억제의 균형을 유지하는 중요한 유전자인데, 위 억제 인자들이 많아지면 Npas4 발현이 감소하게 됨

• 이로 인해 신경계가 과도하게 흥분하거나 불균형해지고, 스트레스 반응이 증폭됨 (예: 부신비대, 불안 행동 증가 등)

3. 테아닌의 개입

• 테아닌을 섭취하면 다음과 같은 변화가 발생한다.

  • holo-GR와 Dnmt3a의 발현이 억제됨

  • 이로 인해 Npas4 발현이 다시 회복되며, 뇌의 흥분-억제 균형이 정상에 가깝게 유지됨

  • 결과적으로 스트레스 반응이 줄어들고 부신 비대도 완화된다.

 

결론 및 건강 정보 관점 시사점

• 테아닌은 고령 생쥐에서 장기적인 집단 사육으로 인한 만성 스트레스 반응을 완화하며, 그 기전은 Npas4 유전자의 발현 조절에 있다.

• 이 효과는 스트레스 유도 유전자(REST, holo-GR, Dnmt3a)의 발현을 억제하는 방식으로 작용하며, 결과적으로 뇌 내 흥분-억제 균형을 유지하는 데 기여한다.

• 테아닌은 면역염증 반응보다는 신경계 조절 메커니즘을 통해 항스트레스 작용을 한다는 특징이 있으며, 이는 고령자 또는 만성 스트레스에 노출된 이들에게 도움이 될 수 있다.

• 녹차 섭취 혹은 테아닌 보충은 스트레스 환경 하에서의 신경계 균형 유지, 뇌 기능 보호, 감정 안정 등의 목적으로 활용 가능성이 있다.

 

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