Overweight and obesity in pregnancy: their impact on epigenetics (2021)

https://doi.org/10.1038/s41430-021-00905-6

 

지난 수십 년간 비만이 전 세계적으로 증가하면서 임신 중 과체중 및 비만 여성의 비율도 급격히 상승했다. 임신 중 비만은 산모와 태아 모두에게 단기적 문제뿐만 아니라, 장기적으로도 건강에 심각한 영향을 미칠 수 있다. 특히 후생유전학적 변화를 통해 태아의 대사 질환 및 비만 위험이 증가할 수 있으며, 이는 자녀의 평생 건강에까지 영향을 미친다. 해당 리뷰 논문은 임신 중 비만이 산모와 태아의 생리학적, 대사적, 후생유전학적 측면에서 어떤 영향을 미치는지 자세히 분석하였다.

 

쉬운 요약

AMPK는 태반이 태아에게 필요한 에너지를 전달할 때 핵심 역할을 하는 "에너지 센서"이다. 하지만 비만 산모의 태반에서는 AMPK의 작동이 둔화되며, 이에 따라 태반의 영양소 및 에너지 전달 기능을 약화시키고 태아 발달과 출생 체중에 부정적인 영향을 미친다.

 

임신 중 비만의 병리 생리학적 변화

임신 중 산모의 대사 및 생리적 변화는 태아의 성장과 발달을 지원하기 위한 필수적인 과정이다. 그러나 비만 산모의 경우, 이러한 과정에 과도한 대사적 부담이 가해져 다양한 건강 문제가 발생한다.

1.1 대사 변화

• 임신 초기 대사 변화
  초기 임신 단계에서는 인슐린 감수성이 증가하여 지방과 포도당이 축적되고, 에너지 저장이 이루어진다. 이 과정은 태아가 성장할 임신 후기와 분만을 대비하기 위한 중요한 대사 조정이다.
• 임신 후기 대사 변화
  임신 후기로 갈수록 인슐린 저항성이 증가한다. 이는 혈당 수치를 상승시켜 태반을 통해 태아에게 더 많은 포도당을 전달하기 위한 생리적 조정이다.
  • 비만 산모의 경우
    • 비만은 이미 높은 수준의 인슐린 저항성을 악화시키며, 임신성 당뇨병(GDM)의 발병 위험을 증가시킨다.
    • 췌장의 β세포가 요구되는 수준의 인슐린을 충분히 생성하지 못해 혈당 조절에 실패하는 경우가 많다.

1.2 지방 대사

• 정상 체중 산모는 임신 초기에는 지방 합성, 후기에는 지방 분해가 주로 일어난다.
• 비만 산모는 전 기간 동안 지방 분해가 과도하게 진행되며, 이로 인해 혈액 내 유리지방산(FFA) 농도가 상승한다.
  • 유리지방산은 태반을 통해 태아에게 전달되며, 태아의 지방 축적을 유도해 대사 질환 위험을 높인다.

1.3 저등급 염증 및 산화 스트레스

• 비만은 체내에서 지속적인 저등급 염증과 산화 스트레스를 유발한다.
  • 이러한 염증 반응은 태반 조직을 손상시키고 태아로의 산소 및 영양소 전달을 방해한다.
  • 결과적으로 태아는 성장에 필요한 자원을 충분히 얻지 못하거나, 불균형하게 높은 지방과 포도당에 노출된다.

 

태반 변화와 비만의 연관성

태반은 임신 기간 동안 태아 발달을 지원하는 필수 기관으로, 산모와 태아 간의 주요 대사 및 호르몬 교환 통로 역할을 한다. 임신 중 비만은 태반의 구조와 기능을 변화시켜 태아 발달에 부정적인 영향을 미친다.

2.1 태반 구조 및 기능의 변화

• 영양소 전달 효율 저하
  비만 산모의 태반에서는 지방 축적과 염증이 증가하며, 이는 영양소와 산소 전달의 효율을 감소시킨다.
• 호르몬 생산 감소
  비만은 태반의 미토콘드리아 기능을 저하시켜 프로게스테론과 에스트라디올 같은 임신 유지 호르몬의 합성을 줄인다.

2.2 미토콘드리아 손상

• 미토콘드리아 기능 저하로 인해 태반 세포의 에너지 생성 능력이 감소한다.
• 미토콘드리아 콜레스테롤 농도와 관련 단백질이 감소하며, 이는 태아 발달과 태반 대사 기능을 약화시킨다.

 

후생유전학과 임신 중 비만

후생유전학은 유전자의 DNA 서열을 변경하지 않고 유전자 발현을 조절하는 메커니즘을 연구하는 학문이다. 비만은 산모와 태아의 후생유전학적 변화를 유발하여 대사 기능과 건강에 장기적인 영향을 미칠 수 있다.

3.1 DNA 메틸화의 변화

• 정의
  DNA 메틸화는 특정 유전자 프로모터 영역에 메틸기가 결합하여 유전자 발현을 억제하거나 활성화하는 과정이다.
• 비만 산모의 태반에서의 변화
  • DNA 메틸화 증가 및 하이드록시메틸화 감소가 관찰되었다.
  • 이는 태반의 영양소 운반 유전자 발현에 부정적인 영향을 미친다.

3.2 히스톤 변형

• 히스톤 단백질의 아세틸화, 메틸화 등 화학적 변형은 유전자 발현 조절에 관여한다.
  • 비만은 히스톤 변형을 통해 염증 반응 및 대사 스트레스를 유발하는 유전자를 활성화시킬 수 있다.

3.3 비암호화 RNA

• 비암호화 RNA는 특정 유전자의 발현을 조절하거나 전사된 RNA를 분해하는 데 중요한 역할을 한다.
• 비만 산모의 경우, 비암호화 RNA의 발현 패턴이 변화하며 대사 기능을 저하시킬 가능성이 높다.

 

태아에게 미치는 영향

비만 산모의 자궁 내 환경은 태아의 유전자 발현과 발달 과정에 심각한 영향을 미칠 수 있다.

4.1 대사 질환 위험 증가

• DNA 메틸화 변화
  • 특정 대사 관련 유전자의 메틸화 패턴 변화는 태아의 지방 대사를 저하시킬 수 있다.
• 지방 조직 변화
  • 태아의 지방 세포 분화가 조기에 활성화되어 지방 축적이 과도하게 증가하고, 이는 대사 질환의 위험을 높인다.

4.2 유전자-환경 상호작용

• 비만은 유전자와 환경의 상호작용을 통해 태아의 유전적 취약성을 증폭시킨다.
  • 이는 대사 장애, 심혈관 질환 등 다양한 건강 문제로 이어질 수 있다.

 

 

AMPK와 산모 BMI 및 신생아 출생 체중 간 상관관계

AMPK는 세포 내 에너지 상태를 감지하여 조절하는 중요한 효소로, 에너지 결핍 상황에서 활성화되어 세포의 에너지 균형을 유지한다. 위 그래프는 산모의 BMI와 태반 내 AMPK 활성 및 태아 출생 체중 간의 상관관계를 다룬다.

1. 태반 내 AMPK 활성 감소

   • 비만 산모의 태반에서 AMPK 활성(AMPKα의 Thr-172 잔기에서 인산화 수준)이 감소한 것으로 나타났다.
   • 이는 태반의 에너지 대사를 저하시켜 태아 발달에 필요한 영양소와 산소 전달 효율을 감소시킬 수 있다.

2. 산모 BMI와 AMPK 활성 간 음의 상관관계

   • 산모의 BMI가 증가할수록 태반 내 AMPK 활성은 감소하는 경향을 보였다.
   • 이는 비만 산모의 태반이 에너지 스트레스에 적절히 대응하지 못함을 의미한다.

3. AMPK 활성과 출생 체중 간 상관관계

   • AMPK 활성과 태아의 출생 체중 간에도 음의 상관관계가 관찰되었다.
   • AMPK 활성이 낮은 산모에서 출생한 신생아는 체중이 더 높거나 낮은 극단적인 상태를 보일 가능성이 크다. 이는 태반 기능 장애가 태아 발달에 미치는 영향을 반영한다.

 

 

메틸기 보충이 성인 체중의 세대 간 증가를 억제하는 효과

산모의 비만이 자손의 비만 위험을 세대에 걸쳐 증가시킬 수 있지만 메틸기가 풍부한 영양소를 보충하면 이러한 세대 간 비만 위험이 감소할 수 있다는 가설을 검증했다.

A. 세대별 체중 분포

• 그래프에서 각 세대(F1, F2, F3)의 성인 쥐 체중이 보여진다.
• 메틸기 보충 없음
  • 세대가 지날수록 평균 체중이 높아지고, 비만 개체(체중 50g 이상)의 비율이 증가했다.
• 메틸기 보충 있음
  • 체중 분포가 안정적으로 유지되며, 비만 개체의 비율이 낮았다.

B. 산모 체중과 자손 체중의 상관관계

• 메틸기 보충이 없는 그룹에서 산모의 체중이 자손의 성인 체중에 강한 영향을 미쳤다.
• 반면, 메틸 보충이 있는 그룹에서는 이러한 상관관계가 사라졌다.

(1) 세대 간 비만 증가의 후생유전학적 원인

• 산모 비만은 후생유전학적 변화(DNA 메틸화 부족)를 유발하여 자손의 비만 위험을 증가시킨다.
• 이러한 변화는 세대를 거쳐 축적되며, 자손이 비만에 더 취약해진다.

(2) 메틸 보충의 보호 효과

• 메틸 기가 풍부한 영양소(예: 엽산, 비타민 B12) 보충은 비만 유발 유전자의 발현을 억제하고, 체중 증가를 방지한다.
• 이는 후생유전학적 메커니즘을 통해 세대 간 비만 증가를 막을 수 있음을 시사한다.

 

결론

임신 중 비만은 산모와 태아 모두에게 심각한 영향을 미치며, 특히 태반의 대사와 후생유전학적 변화를 통해 태아의 대사 질환 및 심혈관 건강 문제를 유발할 수 있다. 비만 산모의 태반에서는 DNA 메틸화와 하이드록시메틸화의 불균형, 미토콘드리아 기능 저하, 그리고 염증 반응 증가가 관찰되며, 이는 태아의 유전자 발현과 대사 조절 능력을 변화시킨다. 이러한 결과는 태아의 장기적인 건강에 부정적인 영향을 미칠 가능성을 시사하며, 임신 전과 임신 중 체중 관리와 영양 관리가 필수적임을 강조한다.