Multi-Vitamin B Supplementation Reverses Hypoxia-Induced Tau Hyperphosphorylation and Improves Memory Function in Adult Mice (2016)

https://doi.org/10.3233/JAD-160329

 

고산 저산소증은 산소 부족으로 인해 뇌로의 산소 공급이 줄어들면서 신경 기능 이상 및 기억력 손상을 초래할 수 있다. 이는 알츠하이머병(AD)과 같은 신경퇴행성 질환의 병리적 원인으로도 연결된다. 해당 논문은 비타민 B6, B12, 엽산, 콜린 보충이 저산소증으로 인한 기억력 손상 및 tau 단백질의 과인산화와 같은 알츠하이머 관련 병리 변화를 완화할 수 있는지를 분석한 연구이다.

 

연구 내용

1. 연구 목적 및 배경

• 고산 저산소증(해발 5500m 환경)은 뇌의 산소 전달을 감소시켜 기억력 손상, 인지 저하, 그리고 알츠하이머병과 관련된 tau 단백질의 과인산화를 유발한다.
• tau 단백질의 과인산화는 신경섬유 엉킴(neurofibrillary tangles, NFTs)을 초래하여 신경 세포 구조와 기능에 악영향을 미친다.
• 본 연구는 비타민 B 복합체(비타민 B6, B12, 엽산, 콜린)가 이러한 저산소증 유발 손상을 억제하고 인지 기능을 보호할 수 있는지 조사했다.

2. 실험 방법

• 실험 동물: 성체 수컷 Kunming 쥐(32–35g)를 5개 그룹(각 10마리)으로 나누어 실험
  • 대조군: 정상 산소 환경에서 사육
  • 저산소 모델군: 고산 저산소 환경(5500m)에서 노출
  • 비타민 보충군: 저산소 환경에 노출된 상태에서 다음과 같은 보충제를 투여
    • HB군: 비타민 B6/B12/엽산 보충
    • HC군: 콜린 보충
    • HBC군: 비타민 B6/B12/엽산과 콜린 병합 보충
• 환경 조건: 고산 환경을 모사한 감압 챔버에서 4주간 하루 8시간씩 노출
• 기억력 측정
  • 방사형 미로(radial arm maze) 테스트를 통해 공간 작업 기억 평가
  • 수동적 회피(passive avoidance) 테스트로 수동적 기억 능력 측정
• 분자 분석
  • tau 단백질의 특정 인산화 부위(Thr181, Ser262, Ser202/Thr205, Ser396) 분석
  • 혈중 호모시스테인(Hcy) 농도 측정
  • GSK-3β 인산화 수준 평가(이 효소는 tau 단백질의 과인산화와 관련 있음)

 

연구 결과

1. 기억력 개선 효과

• 저산소 환경에서 쥐는 공간 작업 기억과 수동적 회피 기억 모두에서 현저한 손상을 보임
• 비타민 보충군(HB, HC, HBC)은 기억 손상을 현저히 개선하였으며, 특히 HBC군(비타민 B와 콜린 병합군)에서 가장 높은 기억력 개선 효과가 관찰됨

2. tau 단백질 과인산화 억제

• 저산소 환경은 tau 단백질의 다중 인산화 부위(Thr181, Ser262, Ser202/Thr205, Ser396)를 활성화시켜 AD 유사 병리를 유발
• HBC군은 이러한 인산화 수준을 가장 효과적으로 억제하였으며, 이는 tau 단백질의 정상 상태 유지를 돕는 것으로 나타남

3. 호모시스테인(Hcy) 감소

• 저산소 환경에 노출된 쥐는 혈중 Hcy 농도가 대조군 대비 77% 증가
• 비타민 B6, B12, 엽산 및 콜린 보충군에서 Hcy 농도가 유의미하게 감소했으며, 특히 HBC군에서 가장 큰 감소폭을 보임

4. GSK-3β 활성 억제

• 저산소 환경은 tau 단백질의 과인산화를 촉진하는 GSK-3β 활성화를 유발
• 보충군(HB, HC, HBC)은 GSK-3β 활성화를 억제하여 tau 단백질의 과인산화를 막는 데 기여

 

 

그래프 설명

1. Radial Arm Maze Errors

   • 저산소 환경에 노출된 쥐는 작업 기억 오류가 대조군보다 6배 높게 나타났다.
   • 비타민 보충군(HB, HC, HBC)은 작업 기억 오류를 감소시켰으며, HBC군에서 가장 큰 개선 효과를 보였다.

2. Step-Through Passive Avoidance Latency

   • 저산소 환경 쥐는 암실 회피 시간이 대조군에 비해 40% 감소하여 기억력이 손상되었다.
   • 비타민 보충군은 회피 시간을 정상 수준으로 회복하였고, 특히 HBC군이 가장 높은 성능을 보였다.

3. Homocysteine Levels

   • 저산소 환경은 혈중 호모시스테인(Hcy) 농도를 대조군 대비 77% 증가시켰다.
   • HBC군은 Hcy 수치를 대조군 수준에 가깝게 회복시켰으며, 이는 Hcy 대사를 효과적으로 개선한 결과이다.

4. Tau Hyperphosphorylation at Ser396

   • 저산소 환경은 tau 단백질의 과인산화를 유발했으나, 보충군(HB, HC, HBC)은 이를 억제하여 신경 보호 효과를 나타냈다.
   • HBC군이 가장 효과적으로 과인산화를 억제했다.

 

연구 결론

비타민 B 복합체(비타민 B6, B12, 엽산)와 콜린의 병합 보충은 저산소증으로 유발된 기억력 손상, 혈중 호모시스테인 증가, 및 tau 단백질의 과인산화를 효과적으로 완화했다. 이는 알츠하이머 유사 병리와 같은 신경 손상을 예방할 수 있는 잠재적 영양 개입 방법으로 제안되며, 고산 환경 노출이나 신경 퇴행성 질환 위험을 가진 개인에게 유용할 수 있다.

 

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