Anti-parkinsonian effects of octacosanol in 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6 tetrahydropyridine-treated mice (2012)

https://doi.org/10.3969/j.issn.1673-5374.2012.14.006

 

파킨슨병(Parkinson’s Disease, PD)은 전 세계적으로 65세 이상 인구의 약 1.5%에 영향을 미치는 퇴행성 신경 질환이다. PD의 주요 병리학적 특징은 중뇌의 흑질(substantia nigra)에 위치한 도파민 신경세포의 손상 및 감소이다. 이로 인해 신경전달 물질인 도파민의 분비가 줄어들며, 운동 조정 장애, 떨림, 경직 등의 증상이 나타난다. 현재 가장 널리 사용되는 치료법은 도파민 전구물질인 레보도파(levodopa)의 보충이지만, 장기간 사용 시 운동 이상증 등 부작용이 발생한다. 또한, 기존 치료법은 신경세포 손상을 예방하거나 퇴행을 막는 데 한계가 있다. 이에 따라 새로운 신경보호제(neuroprotective agent)의 개발이 중요하다. 옥타코사놀(Octacosanol)은 자연적으로 식물 왁스에서 추출되는 긴 사슬 지방 알코올로, 항염증, 항산화, 지질 저하 효과 등 다양한 생리학적 효과가 보고되었다. 본 연구에서는 옥타코사놀이 PD 모델 동물에서 신경보호 효과를 나타낼 수 있는지 확인하고, 그 작용 메커니즘을 규명하고자 했다.

 

연구 목적 및 방법
옥타코사놀이 MPTP(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)로 유도된 파킨슨병 마우스 모델에서 운동 기능 회복과 신경세포 보호 효과를 나타낼 수 있는지를 평가했다.

1. 실험 대상

   • C57BL/6N 수컷 마우스 75마리(23–25g, 5개 그룹으로 나눔)
   • 실험 그룹
     • 대조군(생리식염수만 투여)
     • 모델군(MPTP 투여)
     • 옥타코사놀 저용량군(25 mg/kg)
     • 옥타코사놀 중용량군(50 mg/kg)
     • 옥타코사놀 고용량군(100 mg/kg)

2. 약물 처리 및 실험 기간

   • MPTP(15 mg/kg) 투여: 2시간 간격으로 4회, 총 60 mg/kg로 신경 손상 유도
   • 옥타코사놀: MPTP 투여 후 매일 경구로 투여, 14일 동안 지속

3. 주요 평가 항목

   • 운동 능력 평가
     • 로타로드(rotarod) 테스트: 균형 및 운동 조정 능력 측정
     • 자발적 운동 테스트: 운동 감소 여부 확인
   • 도파민 신경세포 평가: 티로신 하이드록실레이스(TH) 면역염색을 통해 흑질 내 도파민 신경세포 수 분석
   • 신호 전달 분석: 웨스턴 블롯(Western Blot)을 통해 MAPK 신호 경로(p38MAPK, JNK, ERK1/2)의 인산화 수준 측정

 

연구 결과

1. 옥타코사놀의 운동 능력 개선 효과

• 로타로드 테스트

  • MPTP 처리 그룹에서 마우스의 로타로드 유지 시간이 대조군에 비해 유의미하게 감소함(P = 0.005)
  • 옥타코사놀 투여군(특히 고용량군, 100 mg/kg)에서 유지 시간이 유의미하게 증가하며 운동 조정 능력이 개선됨(P = 0.025)

• 자발적 운동 테스트

  • MPTP 처리로 인해 자발적 움직임 횟수가 감소했으나, 옥타코사놀 투여군(고용량군)에서 유의미하게 회복됨(P = 0.046)

2. 도파민 신경세포 보호 효과

• TH 면역염색
  • MPTP 처리로 인해 흑질 내 TH 양성 신경세포 수가 대조군에 비해 현저히 감소함(P < 0.001)
  • 옥타코사놀 고용량군에서 신경세포 수가 유의미하게 증가하며 손상이 회복됨(P < 0.001)

3. 신호 전달 경로 조절

• p38MAPK 및 JNK 억제

  • MPTP 처리로 인해 p38MAPK와 JNK의 인산화가 현저히 증가(P < 0.001)
  • 옥타코사놀 고용량 투여군에서 두 신호 경로의 인산화가 유의미하게 억제됨(P < 0.001)

• ERK1/2 신호 경로

  • MPTP 처리로 ERK1/2의 인산화가 감소했으나, 옥타코사놀 투여는 이 경로에 유의미한 영향을 미치지 않음

 

옥타코사놀의 작용 메커니즘

1. 산화 스트레스 감소

   • 옥타코사놀은 산화 스트레스 환경을 개선하여 신경세포 손상을 억제할 가능성이 있음

2. 염증 반응 억제

   • 옥타코사놀은 염증 매개체(예: eicosanoids, 사이토카인, 일산화질소)의 생성을 억제해 염증 반응을 줄임

3. ProNGF-p75NTR 경로 차단

   • 옥타코사놀은 ProNGF(전구형 신경성장인자)-p75NTR 신호 경로를 억제하여 세포 사멸을 방지함
   • 이는 JNK 신호 억제와 밀접한 관련이 있음

 

 

옥타코사놀의 신경 보호 효과 - 도파민 신경세포 수 변화

• 대조군: 정상적인 도파민 신경세포 밀도를 유지하며 가장 높은 세포 수를 나타냄
• MPTP 모델군: MPTP 처리로 인해 신경세포가 심각하게 손상되어 세포 수가 급격히 감소함(P < 0.001)
• 옥타코사놀 투여군
  • 저용량(25 mg/kg): 신경세포 수가 소폭 회복되었으나 통계적으로 유의하지 않음
  • 중용량(50 mg/kg): 신경세포 수가 유의미하게 증가(P < 0.05)
  • 고용량(100 mg/kg): MPTP 처리로 인한 신경세포 손상이 거의 완전히 회복됨(P < 0.001)
• 옥타코사놀은 용량 의존적으로 MPTP에 의해 손상된 도파민 신경세포를 보호하거나 복구할 수 있다.
• 특히, 고용량 투여 시 MPTP로 유도된 신경세포 손상 대부분이 회복되는 결과를 보여준다.

 

 

옥타코사놀의 신호 경로 억제 효과 - p38 MAPK와 JNK 억제

• 대조군: p38 MAPK와 JNK의 인산화 수준이 매우 낮음(정상 상태)
• MPTP 모델군: MPTP 처리로 p38 MAPK와 JNK의 인산화가 급격히 증가(P < 0.001). 이는 신경세포 사멸과 관련된 신호 경로가 활성화된 것을 의미
• 옥타코사놀 투여군
  • 저용량(25 mg/kg): p38 MAPK와 JNK 인산화 수준이 일부 감소했지만, 유의미한 차이는 나타나지 않음
  • 중용량(50 mg/kg): 두 신호 경로의 인산화가 유의미하게 감소(P < 0.05)
  • 고용량(100 mg/kg): 두 신호 경로의 인산화가 거의 대조군 수준으로 억제됨(P < 0.001)
• p38 MAPK와 JNK는 MPTP로 인한 신경 손상에서 중요한 역할을 하는 신호 경로
  • p38 MAPK는 세포 내 스트레스에 반응하여 염증 및 세포 사멸을 유도
  • JNK는 세포 사멸을 유도하는 c-Jun 및 기타 전사인자들을 활성화
• 옥타코사놀은 두 경로 모두를 억제하여 MPTP로 유도된 신경세포 사멸을 방지한다.

 

연구 결론

• 옥타코사놀은 MPTP로 유도된 파킨슨병 마우스 모델에서 운동 기능 개선, 신경세포 보호, 신경세포 사멸 억제 효과를 나타냄
• 독성이 낮고 내약성이 우수하며, 추가 연구를 통해 임상 적용 가능성이 확인될 경우 파킨슨병 치료제로 유망함

 

옥타코사놀은 MPTP로 유도된 파킨슨병 모델에서 도파민 신경세포 손상을 막고, 운동 기능을 개선하며, p38 MAPK와 JNK와 같은 신경 손상 관련 신호 경로를 억제했다. 옥타코사놀은 안전성과 내약성이 뛰어나 파킨슨병 치료제의 유망한 후보로 평가받을 수 있다. 추가 연구를 통해 임상적 적용 가능성을 검증할 필요가 있다.

 

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