Meta-analysis of shotgun sequencing of gut microbiota in Parkinson’s disease (2024)

https://doi.org/10.1038/s41531-024-00724-z

 

샷건 메타게놈과 분변 대사체 데이터를 통합한 6개 코호트 메타분석에서, 파킨슨병 환자는 대조군보다 종 다양성은 높았지만 기능적으로는 리보플라빈(B2)·비오틴(B7) 생합성 경로와 다수의 탄수화물 분해 효소군(CAZyme)이 낮았다. 이와 함께 단쇄지방산(SCFA: 아세테이트·프로피오네이트·부티레이트)과 폴리아민(푸트레신·스페르미딘·스퍼민) 농도가 전반적으로 낮았고, 비타민 경로 유전자량과 양의 상관을 보였다. 국가마다 기여 균주는 달랐지만(예: Faecalibacterium vs Phocaeicola), 기능적 감소 패턴은 공통으로 나타났다.

 

한눈에 보는 핵심

• 6개 데이터셋(일본 자체 코호트 + 미국·독일·중국 2개·대만) 샷건 메타게놈 분석 결과, 파킨슨병(PD)에서는 종 수준 α-diversity가 오히려 증가했다.

• 세균 종 조성에서 Akkermansia muciniphila 증가, Roseburia intestinalis 감소, Faecalibacterium prausnitzii 감소가 일관되게 보였다.

• 대사 경로는 리보플라빈(B2)·비오틴(B7) 생합성 유전자들이 유의하게 감소했고, 탄수화물 분해 관련 CAZyme 6범주 중 5범주가 감소했다.

• 분변 대사체에서는 SCFA(아세테이트·프로피오네이트·부티레이트)와 폴리아민(푸트레신·스페르미딘·스퍼민)이 모두 낮았고, 해당 감소는 위 두 비타민 경로의 유전자 감소와 양의 상관을 보였다.

• 나라별로 ‘어떤 균이’ 리보플라빈·비오틴 저하를 주도하는지는 달랐다(예: 일본/미국/독일=Faecalibacterium prausnitzii, 중국/대만=Phocaeicola vulgatus).

 

왜 중요한가

SCFA와 폴리아민은 장 점액층 유지, 면역 항상성(Treg 유도·미세아교세포 염증 억제)에 관여한다. 이들이 줄면 장 점막이 얇아지고 장 투과성이 증가해 독성물질 노출과 α-시뉴클레인 응집 위험이 커질 수 있다는 가설과 맞물린다. 이번 연구는 바로 이 축(SCFA/폴리아민 ↓ ↔ 비타민 대사 ↓)을 메타유전체+분변대사체로 동시 입증했다.

 

연구 개요

• 대상: 일본 코호트(파킨슨 94명·대조 73명)와 기보고 5개 셋(미국·독일·중국 2곳·대만)을 통합 메타분석

• 방법: 샷건 메타게놈(종·유전자·CAZyme) + GC-MS/LC-MS/MS로 분변 SCFA·폴리아민 정량. 배치 효과 교정, 교란변수(연령·성별·BMI·변비·약물 등) 보정

 

연구 결과

1) 글로벌 미생물 특징

• 종 수준 α-diversity 증가: PD가 장질환·대사질환과 달리 '다양성이 감소'하지 않고 증가한 첫 질환이라는 점이 특징적이다.

2) 종 조성의 방향

• ↑ Akkermansia muciniphila / ↓ Roseburia intestinalis, Faecalibacterium prausnitzii. SCFA 생성과 점액층 대사에 핵심인 균들이 줄었다.

3) 기능 유전자(경로)

• 리보플라빈·비오틴 생합성 경로가 일관되게 감소(GSEA 1·2위)했고, 보정 후에도 유의했다.

• CAZyme 6범주 중 5범주(AA, CE, CBM, GH, PL)에서 유의 감소 → 탄수화물 분해·발효 능력 저하를 시사한다.

4) 분변 대사체(실측)

• SCFA: 아세테이트·프로피오네이트·부티레이트 감소(발레레이트 변화 없음), 가지사슬지방산(iso-butyrate·iso-valerate) 증가, SCFA 전구체인 락테이트·석시네이트 감소

• 폴리아민: 푸트레신·스페르미딘·스퍼민 모두 감소

• 상관: 리보플라빈·비오틴 경로 유전자량이 높을수록 SCFA·폴리아민 농도가 높았다(양의 상관).

5) 국가별 차이

• 같은 ‘경로 감소’라도 기여 균은 다름(서구권=Faecalibacterium 중심, 중국/대만=Phocaeicola 중심). 이는 종 수준 메타분석의 이질성을 설명한다.

기전 해석

• SCFA·폴리아민 감소 → 점액층 얇아짐·장 투과성 증가 → 장 신경총 노출·α-시뉴클레인 응집 촉진, 동시에 미세아교세포 염증 쪽으로 기울 수 있다.

• 리보플라빈은 SCFA(특히 부티레이트) 생성 효소 복합체의 보조인자로 작동하고, 비오틴도 지방산/탄수화물 대사 보조인자로서 발효 생태에 핵심일 수 있다. 이번 연구의 유전자·대사체 상관은 이런 연결고리를 뒷받침한다.

 

파킨슨병 장내미생물 메타분석: 다양성 증대와 탄수화물·비타민 대사 저하

1) Alpha-diversity (Shannon) by dataset

PD가 대조군보다 종다양성이 높게 나오는 경향을 보여준다. 국가별 효과크기가 모두 양수이고, FEM/REM 요약도 0.188로 양수다. 이는 PD 장내미생물 조성이 단순히 빈곤화되는 것이 아니라 구성이 달라지면서 다양성이 오히려 늘어날 수 있음을 시사한다.

2) CAZyme categories (REM)

다수의 탄수화물 대사 관련 CAZyme 범주가 음의 효과크기를 보여 PD에서 감소 경향이다. 특히 CE, CBM, GH, GT가 일관되게 감소했고, AA는 거의 변동이 없다(요약치 근접 0). 이는 식이섬유 분해·가공 능력 저하 가능성을 뒷받침한다.

3) EC 2.8.1.6 / 2.6.1.62 / 3.5.4.25 효과크기 

세 효소 모두에서 국가별 효과크기가 전반적으로 음수이며 FEM/REM 요약도 음수다. 리보플라빈·비오틴 관련 대사 축이 PD에서 약화되어 있다는 본문 결론과 맞물린다. 이는 같은 논문에서 보고한 SCFA/폴리아민 저하와의 양의 상관 해석과도 일치한다.

 

임상·생활 관리 포인트

• 일부 PD 환자에서 리보플라빈 고용량 보충이 운동 증상 개선을 보였다는 임상 보고가 있어, 장내미생물 유래 리보플라빈 저하 보완 관점에서 연구 가치가 있다.

• 식이 섬유 섭취 증량, 발효 식품, 균형 잡힌 탄수화물 섭취는 SCFA 생태 복원을 돕는 일반적 전략으로 고려할 수 있다.

 

연구 결론 

파킨슨병에서는 장내 발효 생태를 떠받치는 핵심 자원(SCFA·폴리아민)과 이를 뒷받침하는 비타민 대사(리보플라빈·비오틴)가 함께 약화돼 있었다. 이 변화는 장 점액층 약화와 장-뇌축 교란을 시사하며, 균주 수준의 차이가 있어도 경로 수준 신호는 일관된다는 점이 중요하다. 본 연구는 관찰 연구이므로 인과를 단정하긴 어렵지만, 식이섬유 섭취와 장내 발효 환경을 지지하는 생활 전략의 연구 필요성을 뚜렷하게 제시했다.

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