Sperm sequencing reveals extensive positive selection in the male germline (2025)

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09448-3

 

해당 논문은 24세에서 75세까지의 남성 81명의 정자를 초정밀 시퀀싱 기술로 분석하여, 나이에 따라 정자 속 돌연변이가 어떻게 쌓이고 선택되는지를 추적한 것이다. 정자는 체세포보다 돌연변이가 훨씬 적게 생기지만, 일부 돌연변이는 복제 과정에서 유리한 특성을 얻어 스스로 퍼지는 경향을 보였다. 연구진은 이러한 '양의 선택'을 받는 유전자 40개를 확인했으며, 그중 대부분이 발달장애나 암과 같은 질환과 연관된 것으로 나타났다.

 

연구 방법

• 연구 대상: 24세~75세 남성 81명의 정자 샘플과 동일 인물의 혈액 샘플(총 119개)

• 분석 기술: 초저오류 DNA 시퀀싱 기술인 NanoSeq(듀플렉스 시퀀싱)

• 비교 항목

  • 연령에 따른 정자 내 돌연변이 축적 속도

  • 혈액과 정자의 돌연변이 축적 차이

  • 특정 유전자의 선택적 증식 여부

• 데이터 규모

  • 전체 81개의 정자 샘플, 35,000개 이상의 코딩 돌연변이 검출

  • 일부는 12년 간격으로 2회 이상 채취하여 시간적 변화도 추적

• 통계 분석: dN/dS 비율(비동의적 대 동의적 돌연변이 비율)을 통해 양의 선택 여부 평가

 

연구 결과

1) 정자 돌연변이 축적 속도

• 정자에서는 해마다 약 1.67개의 돌연변이가 축적됨

• 혈액에서는 연간 약 19.9개의 돌연변이 발생 → 정자보다 약 8배 빠름

• 정자는 체세포보다 돌연변이 축적 속도가 느리지만, 복제에 유리한 변이는 선택적으로 증가함

2) 연령에 따른 돌연변이 패턴 변화

• 나이가 들수록 정자에서 양의 선택(positive selection)이 더 많이 나타남

• 30세 남성: 약 2%의 정자에 질병 관련 돌연변이 존재

• 70세 남성: 약 4.5%의 정자에서 질병 관련 돌연변이 검출

• 정자 돌연변이는 단일 고빈도 변이가 아닌 여러 저빈도 변이들의 누적 효과로 위험이 커짐

• 양의 선택을 받은 돌연변이는 주로 정자 줄기세포 단계에서 생겨 퍼짐

3) 양의 선택을 받는 주요 유전자

• 총 40개의 유전자가 정자 내 양의 선택을 받는 것으로 확인

• 이 중 31개는 이번 연구에서 새로 발견된 유전자

• 주요 유전자

  • NF1, FGFR2, FGFR3, PTPN11, PTEN, BRAF, SMAD6, MIB1, KDM5B 등

• 관련 생물학적 경로

  • RAS–MAPK, WNT, TGFβ–BMP 신호경로

  • 세포 성장, 분화, 자가 복제에 관여

• 새로운 발견점

  • 기존에는 '활성형 돌연변이(activating mutation)' 중심으로 알려졌으나, 단백질 기능을 잃는 변이(loss-of-function) 도 다수 발견

  • 정자 선택이 암세포처럼 '기능 획득'뿐 아니라 '기능 상실'을 통해서도 발생

4) 질병 관련 돌연변이 축적

• 전체 정자의 약 3.3%가 질병 유발 가능 변이를 포함

  • 이 중 1/3은 무작위 돌연변이

  • 1/3은 이미 알려진 질병 관련 유전자에서 발생

  • 나머지 1/3은 아직 밝혀지지 않은 원인

• 50세 이상 남성의 정자 중 약 3~5%는 병적 유전자를 포함

• 6개의 핵심 유전자(KDM5B, MIB1, SMAD6, PRRC2A, NF1, PTPN11)가 전체 위험의 약 20% 이상을 차지

• BMI, 흡연, 음주, 체중 등의 생활습관 요인은 돌연변이 비율과 통계적으로 유의한 관련 없음

• 돌연변이 축적의 주요 원인은 '나이'

 

 

나이 들수록 정자 속 질병 유전자가 늘어난다

a) 돌연변이의 구성

• 질병 돌연변이(disease-causing mutation): 자녀에게 전달되면 선천적 장애나 발달 이상을 일으킬 수 있는 유전자 변화

• 양의 선택 돌연변이(driver mutation): 정자 속에서 스스로 번식에 유리한 성질을 가진 유전자 변화
  → 정자 입장에서는 복제에 유리해서 살아남지만 자녀 입장에서는 위험한 유전자들이 늘어난다.

b) 나이가 많을수록 '복제에 유리한 정자'가 늘어난다

• 30세 남성의 정자 중 약 0.5%가 이런 변이를 가지는 반면

• 70세가 되면 그 비율이 약 2.6%로 늘어났다.
  → 나이가 들수록 정자 세포끼리의 경쟁에서 유전적으로 유리한 정자가 이기고 퍼지게 된다.

c) 나 이가 많을수록 '질병 유전자' 정자도 늘어난다

• 30세 남성의 정자 중 약 2%가 질병 유전자를 가지는 반면

• 70세 남성의 정자에서는 약 4.5%로 늘어났다.
  → 나이가 들수록 자녀에게 유전될 수 있는 병적 돌연변이가 두 배 이상 증가한다.

d) 어떤 유전자가 문제를 일으키는가?

• KDM5B, MIB1, SMAD6, PRRC2A, NF1, PTPN11 유전자는 세포의 성장과 분화를 조절하는 역할을 한다.

• 해당 유전자에 돌연변이가 생기면 정자가 과도하게 복제되거나 비정상적인 분열을 하게 된다.
  → 해당 유전자를 가진 정자들이 경쟁에서 이기면서, 정자 속 전체 질병 유전자 비율이 상승한다.

 

연구 결론

나이가 들수록 정자 속에서 질병 관련 돌연변이가 빠르게 늘어나며, 50세 이상 남성의 정자 중 약 3~5%가 병적 유전자를 포함하는 것으로 확인됐다. 이는 단순히 돌연변이가 쌓인 결과가 아니라, 정자 세포 내에서 복제에 유리한 변이들이 선택적으로 확산된 결과였다. 이러한 현상은 고령 부친의 자녀에서 선천성 질환이 더 자주 나타나는 이유를 유전적 수준에서 설명해주며, 남성 생식세포의 노화가 자손 건강에 미치는 영향을 새롭게 보여준다.