Riboflavin is an antioxidant: a review update (2022)

https://doi.org/10.1017/s0007114521005031

 

리보플라빈(비타민 B2)은 수용성 비타민으로 다양한 생리적 과정과 항산화 작용에 중요한 역할을 한다. 산화 스트레스는 암, 당뇨병, 심혈관 질환, 알츠하이머병, 파킨슨병 등 여러 만성 질환의 원인으로 알려져 있으며, 이를 관리하기 위해 체내 항산화 방어 시스템 강화가 필수적이다. 해당 리뷰 논문은 리보플라빈의 항산화 효능과 산화 스트레스 관련 질환에서의 적용 가능성을 상세히 분석하였다.

 

리보플라빈의 생리적 기능 및 항산화 역할

• 리보플라빈의 기본적 역할
  리보플라빈은 플라빈 모노뉴클레오타이드(FMN)와 플라빈 아데닌 다이뉴클레오타이드(FAD)의 형태로 변환되어 효소 반응에서 중요한 보조 효소로 작용한다. 이는 에너지 대사, 세포 성장, DNA 복구, 및 항산화 효소의 기능에 필수적이다.

• 항산화 효소 활성화
  리보플라빈은 항산화 효소(SOD, GPx, GR, CAT)의 활동을 증가시켜 활성산소(ROS)로부터 세포를 보호한다. ROS는 세포 내에서 과다 생성되면 단백질, 지질, DNA의 산화 손상을 유발할 수 있으며, 이는 다양한 질병의 원인이 된다.

• 결핍의 영향
  리보플라빈 결핍은 신경계 손상, 빈혈, 성장 지연, 간 기능 이상 등 다양한 건강 문제를 유발할 수 있으며, 특히 산화 스트레스가 높아진 상태에서는 항산화 효소 기능이 저하되어 질병 악화를 초래한다.

 

산화 스트레스와 리보플라빈의 효과

1. 활성산소 억제 및 산화 손상 감소

   • 활성산소 제거: 리보플라빈은 GPx 및 GR과 같은 효소를 통해 활성산소를 제거하고, 과산화수소를 물로 변환하여 세포 손상을 방지한다.
   • 지질 손상 방지: 말론디알데하이드(MDA)와 같은 산화 손상 지표가 리보플라빈 보충 후 유의미하게 감소했다.
   • DNA 보호: 리보플라빈은 DNA 산화 손상 지표인 8-하이드록시데옥시구아노신(8-OHdG)을 감소시키며, 세포의 유전적 안정성을 유지한다.

2. 항산화 효소의 활성화 기전

   • 리보플라빈은 글루타치온 환원효소(GR)의 보조 효소로 작용하여 글루타치온(GSH)의 재활용을 촉진한다. 이는 세포 내 산화환원 균형 유지에 필수적이다.
   • 리보플라빈은 항산화 효소의 유전자 발현을 증가시키며, 특히 NRF2 신호 경로를 통해 항산화 유전자 발현을 촉진한다.

3. 비타민 C 및 E의 항산화 증대

   • 리보플라빈은 비타민 C(아스코르브산)와 E(토코페롤)의 산화된 형태를 재생하여 이들 비타민의 항산화 능력을 회복시킨다.
   • 이는 리보플라빈이 다른 항산화제와의 상호작용을 통해 항산화 네트워크를 강화한다는 점을 보여준다.

 

동물 및 임상 연구 결과

• 동물 연구

  1. 급성 폐 손상 모델: 리보플라빈 투여 시 폐 조직에서 항산화 효소 활성 증가(GR, GPx)와 염증성 손상 감소가 관찰되었다.
  2. 당뇨병 모델: 리보플라빈이 산화 스트레스 지표(MDA, ROS)를 감소시키고, 혈당과 DNA 손상을 완화시켰다.
  3. 간 및 신장 독성 모델: 리보플라빈 투여로 간과 신장의 산화 스트레스 감소, 조직 복구, 염증 지표 개선이 확인되었다.

• 인간 연구

  1. 크론병 환자: 리보플라빈 보충(100mg/일, 3주) 후 산화 스트레스 지표(혈장 티올)와 염증성 바이오마커(CRP, IL-2)가 개선되었다.
  2. 산화 스트레스 마커와 리보플라빈 섭취: 식이 리보플라빈 섭취가 산화 스트레스 감소와 관련이 있으나, 인구 기반 연구에서는 추가 요인으로 인해 통계적 유의성을 확보하지 못했다.

 

임상적 적용 및 권장 섭취량

• 권장 섭취량

  • 성인 남성: 1.3mg/일
  • 성인 여성: 1.2mg/일
  • 리보플라빈은 육류, 유제품, 계란, 곡물에서 섭취 가능하며, 특정 집단(채식주의자, 저소득 국가 주민 등)은 보충제를 통해 섭취를 고려해야 한다.

• 질병 예방 및 관리

  • 리보플라빈은 산화 스트레스 관련 질병(암, 심혈관 질환, 신경퇴행성 질환) 예방 및 관리에 중요한 보조제로 작용할 가능성이 높다.
  • 특히 산화 스트레스 수준이 높은 환경(흡연, 고강도 운동, 독성 물질 노출 등)에 있는 개인에게 효과적일 수 있다.

 

 

항산화 효소 반응 메커니즘

1. 활성산소(ROS)

   • 활성산소(ROS, Reactive Oxygen Species)는 세포 호흡 과정이나 외부 자극에 의해 생성되는 불안정한 화합물로, 세포를 손상시킬 수 있다.
   • 이 ROS를 제거하는 것이 항산화 방어 시스템의 핵심이다.

2. 항산화 효소의 역할
   주요 항산화 효소들이 ROS를 제거하는 과정을 다음과 같이 단계적으로 이해할 수 있다.

   • SOD(초과산화물 불균등화효소)
     SOD는 활성산소의 일종인 초과산화물 이온(O2−O_2^-O2−​)을 물(H2_22​O)과 산소(O2_22​)로 변환시켜 ROS의 반응성을 줄인다.

   • GPx(글루타치온 퍼옥시다아제)
     GPx는 과산화수소(H2_22​O2_22​)와 지질 과산화물(-LOOH)을 각각 물(H2_22​O)과 알코올(-LOH)로 변환시킨다. 이 과정에서 글루타치온(GSH)을 전자로 사용한다.

   • GR(글루타치온 환원효소)
     GR은 GPx 반응 후 산화된 글루타치온(GSSG)을 다시 환원 형태(GSH)로 복구하여 글루타치온이 재활용될 수 있도록 돕는다. 이 과정은 리보플라빈(FAD 형태)이 필수적으로 작용한다.

   • CAT(카탈라아제)
     CAT는 과산화수소(H2_22​O2_22​)를 물과 산소로 분해하여 ROS의 축적을 방지한다.

3. 리보플라빈의 역할

   • 리보플라빈은 GPx와 GR에서 필수적인 조효소로 작용한다.
   • GR 반응에서 리보플라빈(FAD 형태)이 필요하며, 이를 통해 글루타치온의 항산화 기능을 유지한다.

 

 

리보플라빈 결핍이 항산화 효소 활성에 미치는 영향

1. NRF2(항산화 반응 조절 인자)

• NRF2(Nuclear Factor E2-Related Factor 2)는 세포 내에서 항산화 효소 유전자를 활성화시키는 중요한 전사인자이다.

• NRF2가 활성화되면 항산화 효소(SOD, GPx, CAT 등)를 증가시켜 산화 스트레스로부터 세포를 보호한다.

2. 리보플라빈 결핍이 일으키는 주요 변화

리보플라빈 결핍 상태에서 NRF2 신호 전달 경로가 다음과 같이 억제된다.

(1) Keap1 증가

• Keap1(Kelch-like ECH-associated protein 1)은 NRF2를 억제하는 단백질이다.

• 리보플라빈이 부족하면 Keap1의 발현이 증가하여 NRF2가 핵으로 이동하는 것을 막는다.

• 결과적으로 NRF2가 항산화 유전자를 활성화하지 못해 항산화 효소가 줄어든다.

(2) CK2 감소

• CK2(Casein Kinase 2)는 NRF2를 활성화하기 위해 필요한 효소이다.

• 리보플라빈 결핍은 CK2 발현을 감소시켜 NRF2의 활성화를 더욱 억제한다.

3. 항산화 효소 활성 감소

• NRF2 활성화가 억제되면 항산화 효소(SOD, GPx, CAT 등)의 생성이 줄어들어 세포가 산화 스트레스를 효과적으로 해소하지 못한다.

• 이로 인해 활성산소(ROS)가 축적되고, 세포 손상이 심화될 수 있다.

4. 리보플라빈 보충의 중요성

• 리보플라빈은 NRF2 활성화를 돕고, Keap1 억제와 CK2 촉진을 통해 항산화 효소의 생성을 지원한다.
• 이는 세포 내 산화환원 균형을 유지하고, 산화 스트레스에 의한 손상을 예방하는 데 필수적이다.

 

 

리보플라빈의 비타민 C와 E의 항산화 효과 강화 메커니즘

1. 비타민 C와 E의 역할

• 비타민 C(아스코르브산)
  강력한 항산화제로, 자유 라디칼을 제거하면서 산화된 형태(디하이드로아스코르브산, DHA)로 변환된다.

• 비타민 E(토코페롤)
  세포막을 보호하는 항산화제로, 자유 라디칼을 제거한 후 산화된 형태(토코페록실 라디칼)로 변환된다.

• 비타민 C와 E는 서로를 재활용하며 항산화 네트워크를 유지한다.

2. 리보플라빈의 역할

리보플라빈은 이 네트워크에서 두 가지 중요한 방식으로 작용한다.

(1) 글루타치온(GSH) 회로를 통한 간접 효과

• 리보플라빈은 글루타치온 환원효소(GR)의 보조 효소(FAD 형태)로 작용한다.

• GR은 산화된 글루타치온(GSSG)을 환원 형태(GSH)로 재생시킨다.

• GSH는 산화된 비타민 C(DHA)를 환원 형태로 복구시켜 비타민 C가 다시 항산화 작용을 할 수 있도록 돕는다.

(2) 직접적인 전자 전달

• 리보플라빈은 직접적으로 산화된 비타민 C(DHA)와 비타민 E(토코페록실 라디칼)를 환원시켜 이들 항산화제가 활성 형태로 복구되도록 돕는다.

3. 비타민 C, E, 리보플라빈의 협력

1. 비타민 C는 자유 라디칼을 제거하고 산화된 상태(DHA)로 변환된다.

2. GSH는 DHA를 비타민 C로 복구하며, 리보플라빈은 GSH의 재활용을 돕는다.

3. 비타민 C는 비타민 E의 산화된 형태(토코페록실 라디칼)를 복구시켜 비타민 E가 다시 항산화 작용을 하도록 지원한다.

4. 리보플라빈은 직접적으로 DHA와 토코페록실 라디칼을 환원하여 이들의 항산화 효과를 증폭시킨다.

4. 요약: 리보플라빈의 핵심 역할

• 간접 효과: 글루타치온 회로를 지원하여 비타민 C와 E를 재활용한다.

• 직접 효과: 비타민 C와 E의 산화된 형태를 직접 환원시켜 항산화 네트워크를 강화한다.

 

연구 결론

리보플라빈은 항산화 네트워크를 강화하고, ROS 제거 및 항산화 효소 활성화를 통해 세포 손상을 예방하며 산화 스트레스로 인한 만성 질환 위험을 줄이는 데 기여할 수 있다. 특히 비타민 C와 E와의 상호작용을 통해 항산화 효과를 증폭시켜, 리보플라빈 보충이 건강 관리와 예방에 중요한 역할을 할 가능성을 보여준다.

 

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