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일반 영양제 정보

Biotin rescues mitochondrial dysfunction and neurotoxicity in a tauopathy model (2019)

https://doi.org/10.1073/pnas.1922392117

 

신경퇴행성 질환 중 하나인 타우병증(tauopathy)은 타우 단백질의 비정상적 축적으로 인해 발생한다. 알츠하이머병과 같은 여러 질환에서 이러한 현상이 나타나며, 신경 손상이 유발된다. 해당 논문은 타우 단백질의 신경독성을 완화할 수 있는 치료 방법을 찾기 위해 Drosophila(초파리) 모델을 사용하였다. 비타민 B군 중 하나인 비오틴(biotin)의 역할에 주목하였다.

 

주요 내용 요약

  • 비오틴 결핍: 타우 단백질이 축적된 초파리 모델에서는 비오틴의 결핍이 나타났다. 이는 타우 단백질이 크로마틴의 구조를 변화시켜 비오틴과 관련된 유전자의 발현에 영향을 미친 결과이다.
  • 미토콘드리아 손상: 비오틴 결핍은 미토콘드리아의 기능 장애와 산화 스트레스를 증가시켜 신경 손상을 유발하였다. 이러한 현상은 인간 알츠하이머병 환자의 뇌에서도 관찰되었다.
  • 비오틴 보충 효과: 초파리 모델에 비오틴을 보충했을 때 미토콘드리아 기능이 개선되고, 신경 손상이 완화되었다. 이는 비오틴이 타우 단백질로 인한 신경독성을 줄이는 데 도움을 줄 수 있음을 시사한다.

 

연구 방법

  1. 모델 시스템 구축

    • Drosophila(초파리) 모델 선택 이유
      • 초파리는 유전자 조작이 용이하고, 빠른 세대 교체로 신경 퇴행을 신속하게 관찰할 수 있음
      • 인간의 신경계 관련 유전자와 기능적으로 유사한 유전자를 가지고 있어 모델로 적합
    • 타우 단백질 발현
      • 초파리의 신경계에서 인간 타우 단백질의 변이형(R406W)을 발현하여 신경 퇴행 특성을 유도
      • 타우 단백질 발현에 따른 신경세포 손상 및 퇴행을 초파리 뇌에서 직접 관찰
  2. 유전자 스크리닝 과정

    • RNA 간섭(RNAi) 기반 스크리닝
      • 타우R406W를 발현하는 초파리의 신경독성 완화/악화 유전자를 찾기 위해 7,204개의 RNAi 라인을 사용
      • 유전자 발현을 억제함으로써 각 유전자가 타우로 인한 신경독성에 미치는 영향을 확인
    • 신경독성 평가 방법
      • 초파리 뇌 조직을 절단하여 세포 사멸 지표인 세포질 내 소포 형성, 자멸사 유도 단백질(예: PARP)의 활성화 수준을 측정
      • 특정 유전자가 신경 독성에 미치는 영향이 일관된지 검증하기 위해 반복 실험 수행
  3. 비오틴 경로 분석

    • 비오틴디아제(Biotinidase) 유전자의 발견
      • 스크리닝 결과에서 타우R406W의 신경독성을 조절하는 중요한 유전자로 비오틴디아제 유전자가 도출됨
      • 비오틴디아제는 비오틴을 음식에서 추출해 카복실화 효소에 사용되도록 하는 역할을 함
    • 비오틴 보충 실험 설계
      • 초파리에게 0, 10, 30 mM 농도의 비오틴을 섭취시키고, 신경 퇴행과 관련된 지표를 비교 분석
      • 비오틴이 부족한 상태와 보충한 상태에서의 미토콘드리아 기능 및 신경 독성 차이를 관찰
  4. 인간 세포 실험 설정

    • 유도 만능 줄기세포(iPSC) 기반 뉴런 배양
      • 인간 iPSC를 통해 분화된 피질 뉴런을 이용하여 타우 단백질 발현에 따른 비오틴 결핍 상태를 연구
      • 비오틴 결핍 배양액을 10일간 적용하여 뉴런의 형태 변화 및 기능적 손상을 분석
    • 비오틴 결핍과 미토콘드리아 기능 분석
      • ATP5A(ATP 생성 효소) 면역염색을 통해 미토콘드리아의 구조적 변화를 시각화
      • MitoSox 염색을 통해 활성산소(ROS) 생성 수준을 측정하고, 뉴런의 산화 스트레스 상태를 평가
  5. 미토콘드리아 기능 평가 및 손상 분석

    • 미토콘드리아 형태 분석
      • GFP로 표지된 초파리 미토콘드리아를 현미경으로 관찰하여 미토콘드리아 길이와 형태 변형 측정
      • 비오틴 결핍 상태에서 미토콘드리아의 길이 연장 및 구조적 불균형을 정량화
    • 산화 스트레스와 DNA 손상 측정
      • MitoSox 염색을 통해 미토콘드리아에서 생성되는 활성산소량을 측정
      • DNA 손상의 지표인 pH2Av 양성 세포 수를 통해 세포 수준의 손상 평가

 

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그래프 설명

1. Biotin Levels in Different Conditions

  • 대조군(Control), 타우 단백질 변이형(TauR406W)을 발현한 초파리, 그리고 비오틴 보충을 받은 초파리에서의 비오틴 수준을 비교하였다. 대조군에 비해 타우R406W를 발현한 초파리는 비오틴 수준이 현저히 낮아진 반면, 비오틴을 보충한 경우 비오틴 수준이 부분적으로 회복되 었다.
    • 비오틴 결핍과 타우 단백질: 타우 단백질의 변이형을 가진 초파리에서는 비오틴 결핍이 나타난다. 이는 타우 단백질이 뇌에서 비오틴 대사에 부정적인 영향을 미친다는 것을 보여줍니다.
    • 비오틴 보충의 효과: 비오틴 보충이 결핍 상태를 개선할 수 있으며, 이는 비오틴이 신경 건강을 유지하는 데 필수적인 역할을 한다는 점을 보여준다. 특히, 타우병증과 같은 신경퇴행성 질환에서 비오틴 보충은 대사 균형을 회복시켜 신경 보호 효과를 나타낼 수 있다.

2. Mitochondrial Elongation

  • 미토콘드리아 길이를 대조군, 비오틴디아제 억제 상태, 그리고 비오틴 보충 상태에서 비교하였다. 비오틴디아제를 억제해 비오틴 결핍 상태로 만든 경우 미토콘드리아의 길이가 길어졌으며, 이는 비정상적인 상태를 나타낸다. 반면, 비오틴 보충을 하면 미토콘드리아의 길이가 정상 수준에 가깝게 회복되었다.
    • 비오틴의 미토콘드리아 안정화 역할: 미토콘드리아는 세포의 에너지 공장으로, 그 구조가 변형되면 세포의 에너지 생성 능력이 저하된다. 비오틴 결핍은 이러한 미토콘드리아 변형을 악화시키며, 이는 신경세포의 기능을 손상시킨다.
    • 비오틴 보충을 통한 회복: 비오틴을 보충하면 미토콘드리아의 구조적 안정성을 회복할 수 있어 세포의 건강과 기능을 유지하는 데 도움을 줄 수 있다. 이는 비오틴 보충이 신경 세포의 에너지 대사와 건강을 유지하는 데 매우 중요하다는 것을 시사한다.

3. Oxidative Stress Levels

  • 대조군, 타우R406W 발현, 비오틴디아제 억제 상태, 비오틴 보충 상태에서의 활성산소(ROS) 수준을 비교한 그래프이다. 타우 단백질 변이형과 비오틴 결핍 상태에서는 활성산소 수준이 증가했지만, 비오틴을 보충한 경우 활성산소 수준이 감소하였다.
    • 비오틴 결핍과 산화 스트레스: 활성산소가 증가하면 세포 내 산화 스트레스가 커지고, 이는 세포 손상과 신경 퇴행을 촉진할 수 있다. 비오틴 결핍은 이러한 산화 스트레스를 증가시킴으로써 신경 손상에 기여할 수 있다.
    • 비오틴의 항산화 역할: 비오틴 보충은 활성산소를 감소시켜 산화 스트레스에 대항할 수 있는 능력을 높인다. 이는 신경 세포가 스트레스를 덜 받고 손상에서 회복될 수 있도록 도와준다.

4. DNA Damage (pH2Av-Positive Cells)

  • 이 그래프는 비오틴디아제를 억제한 상태, 대조군, 비오틴 보충 상태에서 DNA 손상(pH2Av 양성 세포 수)을 비교한다. 비오틴디아제 억제 상태에서는 DNA 손상이 급격히 증가하였지만, 비오틴을 보충한 경우 DNA 손상이 감소하였다.
    • 비오틴 결핍과 DNA 손상: 비오틴 결핍은 세포 내 대사 장애를 유발하며, 이는 DNA 손상으로 이어질 수 있다. DNA 손상은 세포의 정상적인 기능을 방해하고 신경 퇴행을 가속화한다.
    • 비오틴 보충의 보호 효과: 비오틴 보충은 DNA 손상을 줄여 세포의 유전자 안정성을 유지하는 데 도움을 준다. 이는 특히 타우 단백질 변이와 같은 신경퇴행성 질환에서 비오틴 섭취가 중요한 이유를 보여준다.

 

연구 결과

  1. 타우 단백질과 비오틴 결핍의 상호작용

    • 비오틴 결핍 상태의 초파리
      • 타우R406W를 발현하는 초파리는 비오틴 흡수가 감소하며, 비오틴디아제 유전자의 발현이 억제됨
      • 이로 인해 카복실화 효소의 비오틴화 수준이 저하되어 미토콘드리아 기능 장애를 유발
    • 카복실화 효소의 비오틴화 감소
      • 비오틴은 미토콘드리아 내 대사 과정에서 중요한 역할을 하는데, 타우 단백질로 인해 비오틴화된 카복실화 효소의 수준이 감소
      • 이러한 변화는 초파리뿐 아니라 알츠하이머병 환자의 뇌에서도 관찰됨
  2. 비오틴 결핍의 미토콘드리아 기능 장애

    • 미토콘드리아의 구조적 이상
      • 비오틴 결핍 상태에서 미토콘드리아의 길이가 비정상적으로 늘어나며, 이는 기능적 결함으로 이어짐
      • 미토콘드리아의 형태 변화는 에너지 생산 및 세포 생존에 중요한 역할을 함
    • 산화 스트레스 증가
      • 비오틴 결핍 상태에서 활성산소 생성이 증가하여, 세포 내 산화 스트레스가 높아짐
      • 산화 스트레스는 DNA 손상을 유발하고, 이는 신경세포의 사멸로 이어질 수 있음
    • DNA 손상 및 세포 자멸사
      • 비오틴이 부족할 때 pH2Av 양성 세포가 증가하여 DNA 손상이 나타남
      • 이는 타우 단백질로 인해 유도된 세포 자멸사와 관련됨
  3. 비오틴 보충의 신경 보호 효과

    • 신경독성 완화
      • 비오틴 보충은 타우R406W 초파리에서 미토콘드리아의 기능 회복과 신경 손상 지표를 개선함
      • 미토콘드리아의 길이 감소, 활성산소 생성 감소, DNA 손상 감소 등의 효과를 보여줌
    • 인간 뉴런 모델에서의 유사한 회복
      • 비오틴 결핍 상태에서 손상된 뉴런이 비오틴 보충 후 구조적 안정성과 기능적 회복을 보임
      • 세포 자멸사 수준이 감소하고, 신경 돌기의 길이가 회복됨
  4. 알츠하이머병과의 병리적 유사성

    • 비오틴 결핍의 알츠하이머병에서의 역할
      • 알츠하이머 환자의 뇌에서 비오틴화된 카복실화 효소의 감소가 발견되어, 비오틴 결핍이 질환의 병리학적 기전과 연관이 있을 수 있음을 시사
      • 비오틴 결핍이 알츠하이머병 진행에 영향을 미칠 수 있으며, 이와 관련된 치료적 접근이 필요
    • 비오틴 보충의 잠재적 치료 효과
      • 비오틴이 신경 퇴행을 늦추고 신경 보호 효과를 제공할 가능성이 있어, 향후 알츠하이머병 치료제 개발에 활용 가능성
  5. 비오틴 경로의 치료적 가능성 및 실용적 시사점

    • 비오틴 보충의 안전성
      • 비오틴은 다양한 신경계 질환에서 높은 용량으로 사용해도 안전하며, 심각한 부작용 없이 신경 보호 효과를 나타냄
      • 기존의 비오틴 치료는 비오틴-티아민 반응성 기저핵 질환과 같은 희귀 신경 대사질환에서도 유효함
    • 일반인 건강 관리 시 비오틴의 중요성
      • 일반인도 비타민 상태를 정기적으로 점검하고, 필요시 비오틴 보충을 통해 신경계 건강을 유지할 수 있음
      • 특히 노화와 관련된 신경 퇴행을 예방하거나 관리하는 데 비오틴 보충이 도움이 될 수 있음

 

연구 결론

  • 비오틴 결핍 상태가 신경 세포와 미토콘드리아 기능에 부정적인 영향을 미치며, 비오틴 보충이 이러한 결핍 상태를 회복시킬 수 있다.
  • 비오틴은 신경 세포의 대사, 미토콘드리아의 건강, 산화 스트레스 감소, 그리고 DNA 안정성 유지에 중요한 역할을 한다. 이는 특히 신경퇴행성 질환의 예방과 관리에 있어 비오틴의 중요성을 시사한다.
  • 비오틴은 일상적인 식단에서 충분히 섭취하는 것이 중요하며, 비오틴 결핍 증상이 나타날 경우 보충을 통해 신경 건강을 유지할 수 있다. 이는 특히 고령층이나 신경퇴행성 질환을 가진 사람들에게 필수적일 수 있다.

 

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