Noopept Attenuates Diabetes-Mediated Neuropathic Pain and Oxidative Hippocampal Neurotoxicity via Inhibition of TRPV1 Channel in Rats (2021)

https://doi.org/10.1007/s12035-021-02478-8

 

당뇨병(Diabetes Mellitus, DM)은 활성 산소종(fROS)의 과도한 생성과 관련된 산화적 스트레스를 유발하며, 이는 신경계 조직인 등쪽 뿌리 신경절과 해마에 심각한 신경 손상을 초래한다. 이러한 손상은 주로 TRPV1 채널의 과도한 활성화로 인해 발생하며, 결과적으로 세포 내 칼슘(Ca²⁺) 유입 증가, 미토콘드리아 손상, 세포사, 신경병증 통증(DNP) 등을 유발한다. 누펩트(Noopept)는 강력한 항산화 및 신경 보호 특성을 지닌 신경 활성화 물질로 알려져 있다. 해당 논문은 누펩트가 TRPV1 억제를 통해 당뇨병으로 인한 신경 손상과 신경병증 통증을 완화할 수 있는지 평가하고, 이를 통한 신경 보호 메커니즘을 규명하고자 하였다.

 

주요 내용 요약

1. 신경병증 통증 완화

• Von Frey 및 Hot Plate 테스트 결과, STZ로 유도된 당뇨병은 기계적 및 열적 통증 민감도를 크게 증가시켰다.

• 누펩트 투여군은 통증 민감도가 유의미하게 감소했으며, 이는 누펩트가 신경병증 통증 완화에 효과적임을 보여준다.

2. 혈당 조절 및 체중 유지

• 당뇨병으로 인해 혈당이 증가하고 체중이 감소했으나, 누펩트는 혈당 수치를 유의미하게 감소시키고 체중 감소를 억제했다.

• 이는 누펩트가 당 대사 및 에너지 균형 조절에 긍정적인 영향을 미칠 가능성을 시사한다.

3. TRPV1 활성 억제 및 Ca²⁺ 조절

• TRPV1 채널 활성화로 인해 Ca²⁺ 유입이 증가했으나, 누펩트는 TRPV1 활성화를 억제해 Ca²⁺ 농도를 정상 수준으로 회복시켰다.

• 이는 TRPV1 채널 활성 억제가 당뇨병 유래 신경 손상을 완화하는 데 핵심적인 역할을 한다는 점을 보여준다.

4. 산화적 스트레스 완화 및 항산화제 활성

• STZ 처리군: 활성산소종(fROS)와 지질 과산화(MDA) 수치가 증가

• 누펩트 처리군: 활성산소종과 MDA 생성을 유의미하게 억제하고 항산화제(GSH, GSHPx, 비타민 E, β-카로틴) 수치를 회복

• 이는 누펩트가 강력한 항산화 효과를 통해 산화적 손상을 경감시킬 수 있음을 나타낸다.

5. 세포사 억제 및 세포 생존율 향상

• STZ로 유도된 세포사: Caspase-3, Caspase-9 활성화로 세포사가 유발

• 누펩트 투여군: Caspase 활성화가 억제되고 세포 생존율이 증가, 미토콘드리아의 막전위(MMP) 회복

6. 다중 조직 보호

• 누펩트는 DRGs와 HIPPO뿐 아니라, 간, 신장, 적혈구, 혈장에서도 산화적 손상을 완화하고 항산화제 수치를 회복시켰다.

• 이는 신경 및 말초 조직 모두에서 보호 효과를 나타낸다.

 

연구 방법

1. 동물 모델 및 실험군

• 대상 동물: 12주령 수컷 Wistar Albino 쥐 36마리

• 실험군 분류

  • 대조군 (Control): 생리식염수 투여

  • 누펩트 단독군 (NP): 누펩트 0.5 mg/kg 투여

  • STZ 유도 당뇨군 (STZ): STZ 55 mg/kg을 단일 투여하여 당뇨병 유도

  • STZ + 누펩트군: STZ로 당뇨병 유도 후 누펩트 투여

• 연구 기간: 총 42일 동안 실험 진행 후, 말기에 혈액 및 조직 샘플 채취

2. 주요 평가 항목 및 분석 방법

A. 통증 민감도 측정

• Von Frey Test: 기계적 고통 민감도를 측정

• Hot Plate Test: 열 자극에 대한 민감도를 평가

• 측정 간격: 7, 14, 21, 28, 35, 42일에 측정

B. 혈당 및 체중 변화

• 혈당: 꼬리 혈액을 채취해 혈당 측정기(eBsensor)로 분석

• 체중: 7일 간격으로 기록하여 체중 감소 수준 분석

C. 세포 내 칼슘 농도 평가

• Fluo-3 및 Fura-2 염료: TRPV1 채널 활성화로 인한 세포 내 Ca²⁺ 농도 변화 분석

• Patch-Clamp 기법: TRPV1 채널의 전류 밀도를 정량화

D. 산화적 스트레스 분석

• 활성산소종 (fROS): 미토콘드리아 및 세포 내 fROS 수준 분석

• 지질 과산화 (MDA): 조직 내 MDA 수준 측정

E. 항산화제 효소 및 비타민 수치

• GSH 및 GSHPx: 글루타치온과 글루타치온 퍼옥시다아제 활성 평가

• 비타민 E 및 β-카로틴: 항산화 비타민 수치를 분석

F. 세포사 및 염증 경로

• Caspase-3 및 Caspase-9 활성화: 세포사 유발 경로를 분석

• MTT 분석: 세포 생존율 평가

G. 조직 샘플 분석

• DRGs 및 HIPPO: 등쪽 뿌리 신경절과 해마에서 세포 및 조직 손상 평가

• 말초 조직: 간, 신장, 적혈구, 혈장에서 항산화 상태 및 산화적 손상 측정

 

 

그래프 설명

1. MDA Levels in Brain and Liver

• MDA(Malondialdehyde)는 지질 과산화를 나타내는 지표로, 산화적 스트레스 수준을 반영한다.
  • STZ 그룹에서 MDA 수치가 가장 높게 나타났으며, 이는 당뇨병 유도 후 산화적 손상이 증가했음을 의미한다.
  • 누펩트(Noopept) 투여군(STZ+NP)에서는 MDA 수치가 감소하여, 누펩트가 산화적 손상을 완화하는 데 효과적임을 시사한다.

2. GSH Levels in Brain and Liver

• GSH(Glutathione)는 항산화제 역할을 하며 세포 손상을 방지한다.
  • STZ 그룹에서 GSH 수치가 감소했으며, 이는 당뇨병 유도로 항산화 방어 능력이 약화되었음을 나타낸다.
  • 누펩트 투여군에서는 GSH 수치가 회복되어 항산화 방어 체계 강화에 기여함을 보여준다.

3. GSHPx Levels in Brain and Liver

• GSHPx(Glutathione Peroxidase)는 항산화 효소로 활성산소를 제거하는 데 중요한 역할을 한다.
  • STZ 그룹에서 GSHPx 활성이 감소했으며, 이는 산화적 스트레스에 대한 방어 능력 약화를 나타낸다.
  • 누펩트 투여군에서 GSHPx 수치가 회복되어 항산화 효소 활동이 증가했음을 확인할 수 있다.

4. Vitamin E Levels in Brain and Liver

• 비타민 E는 지질 과산화를 억제하는 강력한 항산화제이다.
  • STZ 그룹에서 비타민 E 수치가 감소하여 당뇨병 유도로 항산화 방어력이 감소했음을 보여준다.
  • 누펩트 투여군에서는 비타민 E 수치가 증가해 산화적 손상을 억제하는 데 효과적임을 나타낸다.

 

연구 결과

1. 통증 민감도 완화

1. Von Frey Test 결과

   • STZ 투여군에서 기계적 고통 민감도가 대조군에 비해 유의미하게 증가

   • 누펩트 투여군에서 통증 민감도가 현저히 감소하여 STZ 유발 통증 완화 확인

2. Hot Plate Test 결과

   • STZ 투여군에서 열 민감도가 증가했으나, 누펩트 투여군에서는 반응 시간이 증가하며 민감도가 감소

2. 혈당 및 체중 변화 조절

1. 혈당

   • STZ 투여군에서 혈당이 유의미하게 증가(≥300 mg/dL)

   • 누펩트 투여군은 STZ로 유도된 고혈당이 정상에 가까운 수준으로 감소

2. 체중

   • STZ로 인한 체중 감소가 누펩트 투여군에서 유의미하게 회복됨

3. TRPV1 채널 활성 억제

1. 세포 내 Ca²⁺ 농도 변화

   • STZ 투여군에서 Ca²⁺ 농도가 크게 증가했으나, 누펩트 투여군에서 TRPV1 억제를 통해 정상 수준으로 회복

2. Patch-Clamp 분석

   • STZ 유도된 TRPV1 전류 밀도가 증가했으나, 누펩트 투여군에서 억제

4. 산화적 스트레스 완화

1. 활성산소종(fROS)

   • STZ 투여군에서 활성산소종 생성이 증가했으나, 누펩트로 억제

2. 지질 과산화(MDA)

   • STZ 투여군에서 MDA 수치가 증가했으나, 누펩트로 인해 감소

5. 항산화 시스템 강화

1. GSH 및 GSHPx

   • STZ 투여군에서 감소한 항산화 효소 수치가 누펩트 투여로 회복

2. 비타민 E 및 β-카로틴

   • 항산화 비타민 수치가 누펩트 투여로 정상 수준으로 회복됨

6. 세포사 및 염증 경로 억제

1. Caspase 활성 억제

   • STZ 투여군에서 활성화된 Caspase-3, Caspase-9이 누펩트 투여군에서 억제

2. 세포 생존율

   • 누펩트 투여군에서 세포 생존율이 대조군과 유사한 수준으로 증가

7. 다중 조직에서의 보호 효과

1. 중추 조직

   • DRGs와 HIPPO에서 STZ로 유도된 손상이 누펩트 투여로 완화됨

2. 말초 조직

   • 간, 신장, 적혈구 등에서도 STZ 유발 손상이 억제되며, 항산화 상태가 개선됨

 

연구 결론

누펩트는 개인의 건강 관리, 특히 당뇨병 환자에서 신경 및 말초 조직 보호, 통증 완화, 산화적 스트레스 감소에 기여할 수 있는 중요한 치료제이다. 이러한 연구는 누펩트가 당뇨병 합병증 예방 및 관리에 유용한 잠재력을 가진 약물임을 시사하며, 향후 임상 시험을 통해 활용 가능성을 더욱 검토할 필요가 있다.

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